Presnovni encim PHGDH je imel presenetljivo vlogo pri imunosti proti raku dojke

Presnovni encim PHGDH je imel presenetljivo vlogo pri imunosti proti raku dojke

Makrofagi so imunske celice z razcepljeno osebnostjo: nekateri se borijo proti tumorjem, drugi pa jim pomagajo rasti. Pri raku dojke večina makrofagov spada v slednji tabor – M2-podobni, kar vodi do napredovanja tumorja in dušenja imunskega odziva. Na ta premik vpliva tumorsko mikrookolje, kjer omejena hranila in kisik prisilijo imunske celice k presnovnemu vlečenju. Ena pot pod drobnogledom je biosinteza serina, ki jo uravnava encim PHGDH. Čeprav je njegova vloga v presnovi dobro dokumentirana, je vedenje makrofagov PHGDH ostalo nejasno. Zaradi teh izzivov je pomembno raziskati, kako presnovni signali oblikujejo identiteto in delovanje imunskih celic v tumorjih.

Sodelujoča ekipa z univerze Sun Yat-Sen in bolnišnice za raka Zhejiang je objavila novo študijo (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) vBiologija in medicina rakain kaže, da ima presnovni encim PHGDH presenetljivo vlogo pri imunosti proti raku dojke. Namesto da bi bil omejen na presnovne poti, se PHGDH preseli v jedro makrofagov, kjer zavira ključ do presnove glutamina. Na ta način usmerja imunske celice stran od imunosupresivnega stanja k vedenju, ki se bori proti tumorjem. Rezultati razkrivajo prej neznano funkcijo PHGDH in predlagajo nove strategije za preoblikovanje tumorskega mikrookolja.

Raziskovalci so začeli s profiliranjem vedenja in metabolizma imunskih celic v tkivih in modelnih sistemih raka dojke. Ugotovili so, da je izražanje PHGDH zmanjšano v makrofagih, povezanih s tumorjem, in da imajo te celice zmanjšano aktivnost pri biosintezi serina in glikolizi - dveh poteh, ki sta bistveni za imunsko aktivacijo. Predvsem je bil PHGDH med polarizacijo makrofagov premeščen v jedro. Tam je vezan na organizatorjeGlud1inGLS2Blokiranje njihovega prepisovanja s sodelovanjem s STAT3, dobro znanim transkripcijskim faktorjem. To zaviranje presnove glutamina, pomembnega vira goriva za imunosupresivne makrofage tipa m2.

Za testiranje funkcije je ekipa manipulirala z nivoji PHGDH v človeških in mišjih makrofagih. Inhibiran s PHGDH ojačani označevalci obnašanja, podobnega M2, in molekule imunske kontrolne točke, kot je PD-L1, medtem ko obnavlja celice konice PHGDH proti protitumorskim stanjem, podobnim M1. Mišji modeli so pokazali, da so makrofagi, zasnovani za prekomerno izražanje PHGDH, upočasnili rast tumorja in zmanjšali celično proliferacijo. Nadaljnji poskusi so pokazali, da lahko dodatek glutamina ali inhibicija STAT3 prepreči izgubo PhgdH in okrepi regulativno zanko med metabolizmom, transkripcijo in imunsko polarizacijo.

Ta študija izziva naše razumevanje PHGDH. PHGDH že dolgo poznamo kot presnovni encim, vendar je bilo nepričakovano ugotoviti, da deluje v jedru in neposredno uravnava imunsko vedenje. Deluje kot molekularno stikalo – z zatiranjem pomembnih genov preusmeri makrofage od podpiranja tumorjev k boju proti njim. To je sprememba paradigme v našem razmišljanju o metabolizmu in imunosti. “

Zhenkun NA, višji avtor študije

Odkritje, da jedrski PHGDH reprogramira makrofage, ponuja prepričljivo novo terapevtsko strategijo. Z usmerjanjem na PHGDH ali njegove nadaljnje partnerje je mogoče preoblikovati imunsko pokrajino tumorjev – tako imenovane »slabe« makrofage spremeniti v zaveznike pri zdravljenju raka. Ti rezultati bi lahko izboljšali učinkovitost imunoterapije, zlasti pri rakih, odpornih na blokado kontrolnih točk. Poleg tega bi ravni PHGDH lahko služile kot biomarkerji za stratifikacijo bolnikov ali spremljanje odzivov na zdravljenje. Ker se raziskave raka vedno bolj prekrivajo z imunometabolizmom, PHGDH izstopa kot ključni igralec v naslednji generaciji natančne onkologije.

Viri: