Metaboliskt enzym PHGDH spelade en överraskande roll i immunitet mot bröstcancer

Metaboliskt enzym PHGDH spelade en överraskande roll i immunitet mot bröstcancer

Makrofager är immunceller med en delad personlighet: vissa bekämpar tumörer medan andra hjälper dem att växa. Vid bröstcancer faller de flesta makrofager in i det senare lägret - M2-liknande, vilket leder till tumörprogression och dämpar immunsvar. Denna förändring påverkas av tumörens mikromiljö, där begränsade näringsämnen och syre tvingar immuncellerna till ett metaboliskt motstånd. En väg under granskning är serinbiosyntes, som regleras av enzymet PHGDH. Även om dess roll i metabolismen är väl dokumenterad, har PHGDH:s makrofagbeteende förblivit oklart. På grund av dessa utmaningar är det viktigt att undersöka hur metabola signaler formar identiteten och funktionen hos immunceller i tumörer.

Ett samarbetsteam från Sun Yat-Sen University och Zhejiang Cancer Hospital publicerade en ny studie (doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398) iCancerbiologi och medicinoch visar att det metaboliska enzymet PHGDH spelar en överraskande roll i bröstcancerimmuniteten. Istället för att begränsas till metabola vägar, translokerar PHGDH till kärnan av makrofager, där det undertrycker nyckeln till glutaminmetabolism. På så sätt styr den immunceller bort från ett immunsuppressivt tillstånd mot tumörbekämpande beteende. Resultaten avslöjar en tidigare okänd funktion av PHGDH och föreslår nya strategier för ombyggnad av tumörmikromiljön.

Forskarna började med att profilera immuncellers beteende och metabolism i bröstcancervävnad och modellsystem. De fann att PHGDH-uttryck minskar i tumörassocierade makrofager och att dessa celler har minskad aktivitet i serinbiosyntes och glykolys - två vägar som är väsentliga för immunaktivering. Noterbart translokerades PHGDH till kärnan under makrofagpolarisering. Där är det knutet till arrangörerna avGlud1OchGLS2Blockera deras transkription genom att samarbeta med STAT3, en välkänd transkriptionsfaktor. Detta undertryckande av glutaminmetabolism, en viktig bränslekälla för immunsuppressiva makrofager av m2-typ.

För att testa funktionen manipulerade teamet PHGDH-nivåer i både mänskliga och musmakrofager. Hämmade PHGDH-förstärkta markörer för M2-liknande beteende och immunkontrollpunktsmolekyler som PD-L1, samtidigt som de återställde PHGDH-spetsceller mot M1-liknande antitumörtillstånd. Musmodeller visade att makrofager konstruerade för att överuttrycka PHGDH bromsade tumörtillväxt och minskade cellproliferation. Ytterligare experiment visade att glutamintillskott eller STAT3-hämning kunde motverka PhgdH-förlust och stärka regleringsslingan mellan metabolism, transkription och immunpolarisering.

Denna studie utmanar vår förståelse av PHGDH. Vi har länge känt till PHGDH som ett metaboliskt enzym, men att finna att det fungerar i kärnan och direkt reglerar immunbeteendet var oväntat. Den fungerar som en molekylär switch – genom att undertrycka viktiga gener omdirigerar den makrofager från att stödja tumörer till att bekämpa dem. Detta är ett paradigmskifte i hur vi tänker kring ämnesomsättning och immunitet. "

Dr Zhenkun NA, senior författare av studien

Upptäckten att nukleär PHGDH omprogrammerar makrofager erbjuder en övertygande ny terapeutisk strategi. Genom att rikta in sig på PHGDH eller dess nedströmspartners kan tumörernas immunlandskap omkopplas – för att förvandla så kallade "dåliga" makrofager till allierade i cancerbehandling. Dessa resultat skulle kunna förbättra effektiviteten av immunterapier, särskilt vid cancer som är resistenta mot checkpointblockad. Dessutom kan PHGDH-nivåer fungera som biomarkörer för att stratifiera patienter eller övervaka behandlingssvar. Eftersom cancerforskningen i allt högre grad överlappar med immunmetabolism, framstår PHGDH som en nyckelspelare i nästa generations precisionsonkologi.

Källor: