代谢酶 PHGDH 在乳腺癌免疫中发挥着惊人的作用

代谢酶 PHGDH 在乳腺癌免疫中发挥着惊人的作用

巨噬细胞是具有分裂人格的免疫细胞：一些细胞对抗肿瘤，另一些则帮助肿瘤生长。在乳腺癌中，大多数巨噬细胞属于后一类——M2 样细胞，导致肿瘤进展并抑制免疫反应。这种转变受到肿瘤微环境的影响，其中有限的营养和氧气迫使免疫细胞进行代谢拖累。受到审查的一条途径是丝氨酸生物合成，它受 PHGDH 酶调节。尽管 PHGDH 在代谢中的作用已有充分记录，但其巨噬细胞行为仍不清楚。由于这些挑战，研究代谢信号如何塑造肿瘤中免疫细胞的身份和功能非常重要。

中山大学和浙江省肿瘤医院合作团队在2017年发表了一项新研究（doi: 10.20892/j.issn.2095-3941.2024.0398）癌症生物学与医学并表明代谢酶 PHGDH 在乳腺癌免疫中发挥着令人惊讶的作用。 PHGDH 不再局限于代谢途径，而是易位到巨噬细胞的细胞核中，在那里抑制谷氨酰胺代谢的关键。通过这种方式，它可以引导免疫细胞从免疫抑制状态转向抗肿瘤行为。结果揭示了 PHGDH 以前未知的功能，并提出了重塑肿瘤微环境的新策略。

研究人员首先分析了乳腺癌组织和模型系统中的免疫细胞行为和代谢。他们发现肿瘤相关巨噬细胞中的 PHGDH 表达减少，并且这些细胞的丝氨酸生物合成和糖酵解（免疫激活的两条重要途径）的活性降低。值得注意的是，PHGDH 在巨噬细胞极化过程中易位至细胞核。在那里它与组织者联系在一起胶体1和格力斯2通过与众所周知的转录因子 STAT3 合作来阻断它们的转录。这种对谷氨酰胺代谢的抑制是免疫抑制性 m2 型巨噬细胞的重要燃料来源。

为了测试该功能，研究小组操纵了人类和小鼠巨噬细胞中的 PHGDH 水平。抑制 M2 样行为的 PHGDH 扩增标记物和 PD-L1 等免疫检查点分子，同时将 PHGDH 尖端细胞恢复到 M1 样抗肿瘤状态。小鼠模型表明，经过改造的巨噬细胞过度表达 PHGDH 可减缓肿瘤生长并减少细胞增殖。进一步的实验表明，补充谷氨酰胺或抑制 STAT3 可以抵消 PhgdH 的损失，并加强代谢、转录和免疫极化之间的调节循环。

这项研究挑战了我们对 PHGDH 的理解。我们很早就知道 PHGDH 是一种代谢酶，但发现它在细胞核中发挥作用并直接调节免疫行为是出乎意料的。它的作用就像一个分子开关——通过抑制重要基因，它将巨噬细胞从支持肿瘤转向对抗肿瘤。这是我们对新陈代谢和免疫的看法的范式转变。 “

纳振坤博士，该研究的资深作者

核 PHGDH 重新编程巨噬细胞的发现提供了一种引人注目的新治疗策略。通过靶向 PHGDH 或其下游伙伴，肿瘤的免疫景观可以被重新连接，将所谓的“坏”巨噬细胞变成癌症治疗盟友。这些结果可以提高免疫疗法的有效性，特别是在对检查点封锁具有抵抗力的癌症中。此外，PHGDH 水平可以作为对患者进行分层或监测治疗反应的生物标志物。随着癌症研究与免疫代谢的重叠越来越多，PHGDH 成为下一代精准肿瘤学的关键参与者。

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