Præklinisk undersøgelse afslører østrogens rolle i binge drinking hos kvinder

Præklinisk undersøgelse afslører østrogens rolle i binge drinking hos kvinder

Hormonet østrogen regulerer binge drinking hos kvinder, hvilket får dem til at indtage store mængder alkohol i de første 30 minutter efter at have drukket, ifølge en præklinisk undersøgelse ledet af forskere ved Weill Cornell Medicine. Undersøgelsen viser, formentlig for første gang, at cirkulerende østrogen øger overstadigt alkoholforbrug hos kvinder og bidrager til kendte kønsforskelle i denne adfærd.

Resultaterne blev offentliggjort i tidsskriftet den 30. decemberNaturkommunikationkan føre til nye tilgange til behandling af alkoholmisbrug.

Vi ved meget mindre om, hvad der påvirker alkoholdrikkeadfærd hos kvinder, fordi de fleste undersøgelser af alkoholforbrug er blevet udført hos mænd."

Dr. Kristen Pleil, seniorforfatter, lektor i farmakologi

Men kvinder indtager også for meget og er mere modtagelige for alkoholens negative helbredseffekter end mænd.

Nylige undersøgelser tyder på, at kvinder øgede deres tunge drikkeri mere end mænd under den pandemiske lockdown. Denne adfærd har vigtige konsekvenser for kvinders sundhed, sagde Dr. Pleil, "fordi mange undersøgelser viser, at dette drikkemønster øger de skadelige virkninger af alkohol." Faktisk havde kvinder mange flere alkoholrelaterede hospitalsbesøg og komplikationer end mænd under og efter pandemien.

Højeste østrogenniveauer er forbundet med øget alkoholforbrug

I en undersøgelse fra 2021 viste Drs. Pleil og hendes team fandt ud af, at en specifik subpopulation af neuroner i en hjerneregion kaldet sengkernen i stria terminalis (BNST) var mere ophidsende hos hunmus end hos hanner. Denne øgede aktivitet korrelerede med deres binge drinking adfærd.

Men hvad gør dette neurale kredsløb mere ophidsende hos kvinder? "Østrogen har så stærke virkninger på så mange adfærd, især hos kvinder," sagde Dr. Pleil. "Så det giver mening, at det også modulerer drikkeri."

For at vurdere den mulige involvering af østrogen fik forskere, inklusive hovedforfatteren Dr. Lia Zallar, som var kandidatstuderende i Pleil-laboratoriet på forskningstidspunktet, til opgave at overvåge hormonniveauer under hunmusens østroscyklus. Så serverede de alkoholen. De fandt ud af, at når en kvinde har høje østrogenniveauer i blodet, drikker hun meget mere end på dage, hvor hendes østrogen er lavt.

Denne øgede bingeing-adfærd blev afspejlet i øget aktivitet af de samme neuroner i BNST. "Når en kvinde tager sin første tår fra flasken med alkohol, bliver disse neuroner skøre," sagde Dr. Pleil. "Og når hun har høje østrogenniveauer, bliver de endnu mere skøre." Denne yderligere stigning i neurale aktivitet får musene til at angribe flasken endnu mere, især inden for de første 30 minutter efter at have givet alkoholen, en adfærd, som Dr. Pleil omtalte som "front loading".

Overraskende opdagelse: Celleoverfladereceptorer gør det muligt for østrogen at virke hurtigt

Selvom forskerne havde mistanke om, at østrogen ville have en indvirkning på at drikke, blev de overraskede over dets virkningsmekanisme. Dette steroidhormon regulerer typisk adfærd ved at binde sig til receptorer, som derefter rejser til cellekernen, hvor de ændrer aktiviteten af ​​visse gener – en proces, der kan tage timer. Dr. Pleil og hendes team indså dog, at noget andet end østrogen, infunderet direkte i BNST, ophidsede neuronerne og udløste overspisning inden for få minutter.

Så forskerne testede østrogen, der var blevet konstrueret, så det ikke kunne trænge ind i celler og binde sig til nukleare receptorer - en præstation inden for kemiteknik, der var pioneret af Dr. Jacob Geri, assisterende professor i farmakologi ved Weill Cornell Medicine. De fandt ud af, at når østrogen fremmer overspisning, binder hormonet sig til receptorer på overfladen af ​​neuroner og modulerer direkte celle-celle-kommunikation der.

"Vi mener, at det er første gang, nogen har vist, at endogent østrogen produceret af æggestokkene kan bruge en så hurtig adfærdskontrolmekanisme under en normal østroscyklus," sagde Dr. Pleil. Denne hurtige handling får alkohol til at stige til tops, når østrogenniveauet er højt.

Holdet identificerede østrogenreceptoren, der medierer denne effekt, og fandt ud af, at den kommer til udtryk i de exciterede BNST-neuroner og i neuroner fra andre hjerneregioner, der exciterer dem. Forskerne studerer nu signalmekanismerne for denne effekt og undersøger også, om det samme system regulerer alkoholforbruget hos mænd.

"Al infrastrukturen er der også hos mænd: østrogenreceptorerne og den grundlæggende kredsløbsorganisation," sagde Dr. Pleil. Den eneste forskel er kilden til østrogen, som hos mænd uden en ovariekilde er baseret på den lokale omdannelse af testosteron til østrogen i hjernen.

Hæmning af enzymet, der syntetiserer østrogener, kunne repræsentere en ny behandling til selektivt at reducere alkoholforbruget, når hormonniveauet stiger. En FDA-godkendt version af en sådan inhibitor bruges i øjeblikket til at behandle kvinder med østrogenfølsomme kræftformer.

"At kombinere dette lægemiddel med forbindelser, der modulerer nedstrømsvirkningerne af kemikalier produceret af BNST-neuroner, kan potentielt give en ny, målrettet tilgang til behandling af alkoholforbrugsforstyrrelser," sagde Dr. Pleil.

Kilder: