临床前研究揭示雌激素在女性酗酒中的作用

临床前研究揭示雌激素在女性酗酒中的作用

威尔康奈尔医学院科学家领导的一项临床前研究表明，雌激素可以调节女性的酗酒，导致她们在饮酒后的前 30 分钟内摄入大量酒精。这项研究大概是首次表明，循环中的雌激素会增加女性的酗酒量，并导致这种行为中已知的性别差异。

结果发表在12月30日的期刊上自然交流可能会带来治疗酒精使用障碍的新方法。

我们对影响女性饮酒行为的因素知之甚少，因为大多数关于饮酒的研究都是在男性中进行的。”

Kristen Pleil 博士，资深作者，药理学副教授

但女性也摄入过多，并且比男性更容易受到酒精对健康的负面影响。

最近的研究表明，在大流行封锁期间，女性的酗酒程度比男性更多。普莱尔博士说，这种行为对女性健康具有重要影响，“因为许多研究表明，这种饮酒方式会增加酒精的有害影响。”事实上，在大流行期间和之后，女性因酒精相关的医院就诊和并发症的数量比男性多得多。

雌激素峰值水平与饮酒量增加有关

在 2021 年的一项研究中，博士。 Pleil 和她的团队发现，雌性小鼠大脑区域中称为终纹床核 (BNST) 的特定神经元亚群比雄性小鼠更容易兴奋。这种活动的增加与他们的酗酒行为相关。

但是什么让女性的这种神经回路更加兴奋呢？ “雌激素对许多行为都有如此强烈的影响，尤其是女性，”普莱尔博士说。 “所以它也能调节饮酒，这是有道理的。”

为了评估雌激素可能的参与，研究人员（包括主要作者 Lia Zallar 博士（当时是 Pleil 实验室的研究生））的任务是监测雌性小鼠发情周期期间的激素水平。然后他们上酒了。他们发现，当女性血液中雌激素水平较高时，她比雌激素较低时喝的水要多得多。

这种暴饮暴食行为的增加反映在 BNST 中相同神经元的活动增加上。 “当女性喝第一口酒时，这些神经元就会变得疯狂，”普莱尔博士说。 “当她的雌激素水平很高时，他们会变得更加疯狂。”神经活动的额外增加导致小鼠更加攻击瓶子，尤其是在提供酒精的前 30 分钟内，Pleil 博士将这种行为称为“前装”。

惊人发现：细胞表面受体使雌激素快速发挥作用

尽管研究人员怀疑雌激素会对饮酒产生影响，但他们对其作用机制感到惊讶。这种类固醇激素通常通过与受体结合来调节行为，然后受体进入细胞核，在那里改变某些基因的活性——这个过程可能需要几个小时。然而，Pleil 博士和她的团队意识到，直接注入 BNST 中的雌激素以外的物质会兴奋神经元，并在几分钟内引发暴饮暴食。

因此，研究人员测试了经过改造的雌激素，使其无法进入细胞并与核受体结合——这是威尔康奈尔医学院药理学助理教授雅各布·杰里博士首创的化学工程壮举。他们发现，当雌激素促进暴饮暴食时，激素会与神经元表面的受体结合，并直接调节那里的细胞间通讯。

“我们相信这是第一次有人证明卵巢产生的内源性雌激素可以在正常动情周期中使用如此快速的行为控制机制，”普莱尔博士说。当雌激素水平较高时，这种快速作用会导致酒精浓度上升。

研究小组确定了介导这种效应的雌激素受体，并发现它在兴奋的 BNST 神经元和兴奋它们的其他大脑区域的神经元中表达。研究人员现在正在研究这种效应的信号传导机制，并正在研究同一系统是否调节男性的饮酒量。

“所有的基础设施也存在于男性身上：雌激素受体和基本的电路组织，”普莱尔博士说。唯一的区别是雌激素的来源，对于没有卵巢来源的男性来说，雌激素的来源是基于睾酮在大脑中局部转化为雌激素。

抑制合成雌激素的酶可能是一种在激素水平升高时选择性减少饮酒的新疗法。这种抑制剂的 FDA 批准版本目前用于治疗患有雌激素敏感癌症的女性。

“将这种药物与调节 BNST 神经元产生的化学物质下游效应的化合物相结合，可能会提供一种新的、有针对性的方法来治疗酒精使用障碍，”Pleil 博士说。

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