Dysfunkce a zánět hematoencefalické bariéry spojený s regresní poruchou Downova syndromu

Dysfunkce a zánět hematoencefalické bariéry spojený s regresní poruchou Downova syndromu

Nová výzkumná studie vedená Jonathanem D. Santorem, MD, ředitelem Neuroimunologického programu v Dětské nemocnici v Los Angeles, ukazuje známky dysfunkce hematoencefalické bariéry a zánětu centrálního nervového systému u jedinců s Downovým syndromem regresní poruchou (DSRD).

Nová studie „Důkazy dysfunkce hematoencefalické bariéry a syntézy imunoglobulinů CSF u regresních poruch Downova syndromu“ byla publikována vLetopisy klinické a translační neurologie25. února 2025. Napsal ji Dr. Santoro pod vedením Saba Jafarpour, MD, Natalie K. Boyd, Benjamina N. Vogela, Liny Nguyen a Lilie Kazerooni z Chla's Neurological Institute. Tým úzce spolupracoval s University of Colorado Linda Crnic Institute a jeho ředitelem Dr. Joaquin Espinosa společně.

Toto je velký chybějící kousek do skládačky toho, co víme o regresní poruše Downova syndromu. “

Dr. Jonathan D. Santoro, MD, ředitel Neuroimunologického programu, Dětská nemocnice v Los Angeles

Vedení výzkumného úsilí DSRD

V posledních letech vedli Dr. Santoro, Dr. Jafarpour a její tým několik výzkumných aktivit v Laboratoři strategických terapií pro překonání reaktivní imunologie (Storm) a vývoj nových způsobů léčby DSRD. Tento vzácný, ale stále častěji diagnostikovaný stav vede k rychlému poklesu mladých lidí s Downovým syndromem. Vysoce funkční jedinci náhle ztrácejí schopnost komunikovat, krmit se, spát, oblékat se nebo používat koupelnu. Někteří lidé s touto poruchou se stávají nehybnými a katatonickými.

Ačkoli DSRD byla poprvé popsána v práci v roce 1946, nebyla rozsáhle studována, protože mnozí předpokládali, že jde o psychiatrický stav nebo potenciálně časný nástup Alzheimerovy choroby, z nichž všechny jsou v této populaci dobře popsány. Ale tým doktora Santora viděl pacienty s DSRD a dále to studoval. Její raný výzkum identifikoval zánětlivé markery v mozkomíšním moku pacientů, což naznačuje, že DSRD může být ve skutečnosti zánětlivý stav, který postihuje mozek. "Tohle byl AHA moment," říká Dr. Santoro.

Tento objev informoval Dr. Santoro o DSRD a začal podávat vysoké dávky steroidů a také imunoterapii známou jako intravenózní imunoglobin (IVIG). Tento přístup se ukázal jako velmi účinný a umožnil pacientům znovu získat schopnost chodit, běhat a komunikovat.

Klinické výzkumy však odhalily abnormality v mozkomíšním moku svědčící pro neurozánět pouze u části pacientů s DSRD, což je v rozporu s vysokou úspěšností imunoterapie u této populace. Tým doktorky Santoro a jejích spolupracovníků z University of Colorado pokračoval v podrobném výzkumu.

Nové důkazy DSRD jako zánětlivého onemocnění

Tato nejnovější studie poskytuje jasný důkaz, že DSRD je skutečně zánětlivé onemocnění. Také spojuje DSRD s dysfunkcí hematoencefalické bariéry, což je vrstva buněk, která tvoří membránu mezi krví a mozkem k odfiltrování škodlivých látek. "Hrudní a mozková bariéra je zásadní pro udržení imunitního systému mimo mozek," vysvětluje doktor Santoro. "Jakákoli porucha by mohla stačit k tomu, aby způsobila neurologické onemocnění."

Nová studie zahrnovala vzorky mozkomíšního moku od tří různých populací pacientů: lidí s DSRD, lidí se známým neuroimunologickým nebo neurozánětlivým stavem, jako je roztroušená skleróza nebo autoimunitní encefalitida, a neurotypickou nezánětlivou kontrolní skupinu.

Profilování proteomů vzorků od těchto jedinců umožnilo výzkumníkům studovat proteiny, které našli. Metabolomické profilování identifikovalo metabolity - molekuly produkované při rozkladu potravin, léků, chemikálií nebo tkání, což výzkumníkům umožňuje identifikovat funkční stav buněk v těle. A profilování imunitních markerů analyzovalo specifické molekuly exprimované imunitními buňkami ve vzorcích.

Indikace zánětu a dysfunkce hematoencefalické bariéry

Data ukázala zvýšenou dysregulaci ve vzorcích od DSRD a neurozánětlivých pacientů ve srovnání se vzorky zdravých kontrolních pacientů, zejména upregulaci několika imunoglobulinových sekvencí indikujících neurozánět. Kromě toho vzorky pacientů s DSRD vykazovaly významnou upregulaci erytrocytárních proteinů a plazmatických proteinů pocházejících z jater, což ukazuje na špatnou integritu hematoencefalické bariéry. Profil imunitních markerů vzorků pacientů s DSRD byl také podobný různým jiným neuroimunologickým onemocněním.

Na základě těchto výsledků Dr. Santoro a jeho tým zjistili, že mozkomíšní mok jedinců s DSRD má proteomické a metabolické podpisy konzistentní jak s neurozánětem, tak se zvýšenou permeabilitou hematoencefalické bariéry.

„Proteomické abnormality identifikované v této studii potvrzují to, co jsme viděli v klinické praxi – imunitní systém je důležitým hráčem v DSRD,“ říká Dr. Santoro.

Mozkomíšní mok pacientů s DSRD je také srovnatelnější s mozkomíšním mokem pacientů s neurozánětlivými onemocněními než se zdravými kontrolami, což naznačuje potenciální imunitní příčinu DSRD, která by mohla ovlivnit budoucí léčebné strategie.

"Důsledky těchto zjištění jsou hluboké a doufejme, že poslouží jako další krok při určování příčiny DSRD," vysvětluje Dr. Santoro.

Tento výzkum vedl k fázi IIB klinické studie hodnotící bezpečnost a účinnost imunoterapie u jedinců s DSRD. Tato klinická studie, prováděná s University of Colorado Linda Crnic Institute, je první svého druhu v léčbě DSRD.

Jak říká Dr. Santoro: "Ušli jsme dlouhou cestu, ale máme ještě více práce!"

Zdroje: