Dysfunktion og betændelse i blod-hjerne-barrieren forbundet med Downs syndrom regressionsforstyrrelse

Dysfunktion og betændelse i blod-hjerne-barrieren forbundet med Downs syndrom regressionsforstyrrelse

En ny forskningsundersøgelse ledet af Jonathan D. Santoro, MD, direktør for Neuroimmunology Program på Børnehospitalet Los Angeles, viser tegn på blod-hjernebarriere dysfunktion og centralnervesystemets inflammation hos personer med Downs syndrom regressionsforstyrrelse (DSRD).

Den nye undersøgelse, "Beviser for dysfunktion af blod-hjernebarriere og CSF-immunoglobulinsyntese i regressionsforstyrrelser af Downs syndrom," blev offentliggjort iAnnaler af klinisk og translationel neurologiDen 25. februar 2025. Den blev skrevet af Dr. Santoro ledet i samarbejde med Saba Jafarpour, MD, Natalie K. Boyd, Benjamin N. Vogel, Lina Nguyen og Lilia Kazerooni fra Chlas Neurologiske Institut. Holdet arbejdede tæt sammen med University of Colorado Linda Crnic Institute og dets direktør Dr. Joaquin Espinosa sammen.

Dette er en stor manglende brik i puslespillet af, hvad vi ved om Downs syndrom regressionsforstyrrelse. “

Dr. Jonathan D. Santoro, MD, direktør for Neuroimmunology Program, Børnehospitalet Los Angeles

Leder DSRD forskningsindsats

I de seneste år har Dr. Santoro, Dr. Jafarpour og hendes team ledet adskillige forskningsindsatser i laboratoriet for strategiske terapier til overvindelse af reaktiv immunologi (Storm) og udviklingen af ​​nye behandlinger for DSRD. Denne sjældne, men stadig mere diagnosticerede tilstand fører til et hurtigt fald i unge mennesker med Downs syndrom. Højtfungerende individer mister pludselig evnen til at kommunikere, brødføde sig selv, sove, klæde sig selv eller bruge badeværelset. Nogle mennesker med lidelsen bliver immobile og katatoniske.

Selvom DSRD først blev beskrevet i et papir i 1946, er det ikke blevet undersøgt grundigt, da mange antog, at det var en psykiatrisk tilstand eller en potentielt tidligt opstået Alzheimers sygdom, som alle er velbeskrevet i denne population. Men Dr. Santoros team så patienter med DSRD og studerede det yderligere. Hendes tidlige forskning identificerede inflammatoriske markører i patienters cerebrospinalvæske, hvilket indikerer, at DSRD faktisk kan være en inflammatorisk tilstand, der påvirker hjernen. "Dette var AHA-øjeblikket," siger Dr. Santoro.

Denne opdagelse informerede Dr. Santoro om DSRD og begyndte at administrere højdosis steroider samt immunterapi kendt som intravenøst ​​immunglobin (IVIG). Denne tilgang viste sig at være meget effektiv og gjorde det muligt for patienterne at genvinde evnen til at gå, løbe og kommunikere.

Imidlertid har kliniske undersøgelser identificeret abnormiteter i cerebrospinalvæsken, der tyder på neuroinflammation hos kun en brøkdel af patienter med DSRD, hvilket ikke er i overensstemmelse med den høje succesrate for immunterapi blandt denne population. Holdet af Dr. Santoro og hendes samarbejdspartnere ved University of Colorado fortsatte deres detaljerede forskning.

Nye beviser for DSRD som en inflammatorisk sygdom

Denne seneste undersøgelse giver klare beviser for, at DSRD faktisk er en inflammatorisk sygdom. Det forbinder også DSRD med dysfunktion af blod-hjerne-barrieren, et lag af celler, der danner en membran mellem blodet og hjernen for at filtrere skadelige stoffer fra. "Blod-hjerne-barrieren er afgørende for at holde immunsystemet ude af hjernen," forklarer Dr. Santoro. "Enhver lidelse kan være nok til at forårsage neurologisk sygdom."

Den nye undersøgelse inkluderede cerebrospinalvæskeprøver fra tre forskellige patientpopulationer: mennesker med DSRD, personer med en kendt neuroimmunologisk eller neuroinflammatorisk tilstand, såsom multipel sklerose eller autoimmun encephalitis, og en neurotypisk, ikke-inflammatorisk kontrolgruppe.

Proteomprofilering af prøver fra disse individer gjorde det muligt for forskere at studere de proteiner, de fandt. Metabolomisk profilering identificerede metabolitterne - de molekyler, der produceres, når fødevarer, lægemidler, kemikalier eller væv nedbrydes, hvilket gør det muligt for forskere at identificere den funktionelle status af celler i kroppen. Og immunmarkørprofilering analyserede de specifikke molekyler udtrykt af immunceller i prøverne.

Indikationer for betændelse og dysfunktion af blod-hjerne-barrieren

Dataene viste øget dysregulering i prøverne fra DSRD og neuroinflammatoriske patienter sammenlignet med de raske kontrolpatientprøver, især opreguleringen af ​​adskillige immunglobulinsekvenser, der indikerer neuroinflammation. Endvidere viste DSRD-patientprøverne signifikant opregulering af erytrocytproteiner og leverafledte plasmaproteiner, hvilket indikerer dårlig blod-hjernebarriere-integritet. Immunmarkørprofilen for DSRD-patientprøverne svarede også til forskellige andre neuroimmunologiske sygdomme.

Baseret på disse resultater fandt Dr. Santoro og hans team ud af, at cerebrospinalvæsken hos personer med DSRD har proteomiske og metaboliske signaturer i overensstemmelse med både neuroinflammation og øget permeabilitet af blod-hjerne-barrieren.

"De proteomiske abnormiteter identificeret i denne undersøgelse bekræfter, hvad vi har set i klinisk praksis - immunsystemet er en vigtig spiller i DSRD," siger Dr. Santoro.

Cerebrospinalvæsken hos DSRD-patienter er også mere sammenlignelig med patienter med neuroinflammatoriske sygdomme end med raske kontroller, hvilket tyder på en potentiel immunrelateret årsag til DSRD, der kan påvirke fremtidige behandlingsstrategier.

"Konsekvenserne af disse fund er dybtgående og vil forhåbentlig tjene som det næste skridt i at bestemme årsagen til DSRD," forklarer Dr. Santoro.

Denne forskning har ført til et klinisk fase IIB-forsøg, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​immunterapi hos personer med DSRD. Dette kliniske forsøg, udført med University of Colorado Linda Crnic Institute, er det første af sin art i behandlingen af ​​DSRD.

Som Dr. Santoro siger: "Vi er nået langt, men vi har mere arbejde at gøre!"

Kilder: