Disfunción e inflamación de la barrera hematoencefálica asociada con el trastorno de regresión del síndrome de Down

Disfunción e inflamación de la barrera hematoencefálica asociada con el trastorno de regresión del síndrome de Down

Un nuevo estudio de investigación dirigido por Jonathan D. Santoro, MD, director del Programa de Neuroinmunología del Children's Hospital de Los Ángeles, muestra evidencia de disfunción de la barrera hematoencefálica e inflamación del sistema nervioso central en personas con trastorno de regresión del síndrome de Down (DSRD).

El nuevo estudio, "Evidencia de disfunción de la barrera hematoencefálica y síntesis de inmunoglobulinas en el LCR en los trastornos de regresión del síndrome de Down", se publicó en la revistaAnales de neurología clínica y traslacional.El 25 de febrero de 2025. Fue escrito por el Dr. Santoro en colaboración con Saba Jafarpour, MD, Natalie K. Boyd, Benjamin N. Vogel, Lina Nguyen y Lilia Kazerooni del Instituto Neurológico de Chla. El equipo trabajó en estrecha colaboración con el Instituto Linda Crnic de la Universidad de Colorado y su director, el Dr. Joaquín Espinosa.

Esta es una gran pieza que falta en el rompecabezas de lo que sabemos sobre el trastorno de regresión del síndrome de Down. “

Dr. Jonathan D. Santoro, MD, director del Programa de Neuroinmunología, Children's Hospital Los Angeles

Liderando los esfuerzos de investigación de DSRD

En los últimos años, la Dra. Santoro, la Dra. Jafarpour y su equipo lideraron varios esfuerzos de investigación en el Laboratorio de Terapias Estratégicas para Superar la Inmunología Reactiva (Storm) y el desarrollo de nuevos tratamientos para DSRD. Esta afección rara pero cada vez más diagnosticada está provocando una rápida disminución del número de jóvenes con síndrome de Down. Las personas con alto funcionamiento pierden abruptamente la capacidad de comunicarse, alimentarse, dormir, vestirse o ir al baño. Algunas personas con este trastorno se vuelven inmóviles y catatónicas.

Aunque la DSRD se describió por primera vez en un artículo en 1946, no se ha estudiado exhaustivamente ya que muchos asumieron que era una afección psiquiátrica o una enfermedad de Alzheimer potencialmente de aparición temprana, todas las cuales están bien descritas en esta población. Pero el equipo del Dr. Santoro vio pacientes con DSRD y los estudió más a fondo. Sus primeras investigaciones identificaron marcadores inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes, lo que indica que la DSRD puede ser en realidad una afección inflamatoria que afecta el cerebro. "Este fue el momento de la AHA", dice el Dr. Santoro.

Este descubrimiento informó al Dr. Santoro sobre DSRD y comenzó a administrar esteroides en dosis altas, así como inmunoterapia conocida como inmunoglobina intravenosa (IGIV). Este enfoque demostró ser muy eficaz y permitió a los pacientes recuperar la capacidad de caminar, correr y comunicarse.

Sin embargo, las investigaciones clínicas han identificado anomalías en el líquido cefalorraquídeo que sugieren neuroinflamación en sólo una fracción de los pacientes con DSRD, lo que es inconsistente con la alta tasa de éxito de la inmunoterapia entre esta población. El equipo de la Dra. Santoro y sus colaboradores de la Universidad de Colorado continuaron su investigación detallada.

Nueva evidencia de DSRD como enfermedad inflamatoria

Este último estudio proporciona evidencia clara de que la DSRD es de hecho una enfermedad inflamatoria. También vincula la DSRD con la disfunción de la barrera hematoencefálica, una capa de células que forma una membrana entre la sangre y el cerebro para filtrar sustancias nocivas. "La barrera hematoencefálica es crucial para mantener el sistema inmunológico fuera del cerebro", explica el Dr. Santoro. "Cualquier trastorno podría ser suficiente para causar una enfermedad neurológica".

El nuevo estudio incluyó muestras de líquido cefalorraquídeo de tres poblaciones de pacientes diferentes: personas con DSRD, personas con una afección neuroinmunológica o neuroinflamatoria conocida, como esclerosis múltiple o encefalitis autoinmune, y un grupo de control neurotípico y no inflamatorio.

El perfil de proteoma de muestras de estos individuos permitió a los investigadores estudiar las proteínas que encontraron. Los perfiles metabolómicos identificaron los metabolitos: las moléculas producidas cuando se descomponen alimentos, medicamentos, sustancias químicas o tejidos, lo que permitió a los investigadores identificar el estado funcional de las células del cuerpo. Y el perfil de marcadores inmunológicos analizó las moléculas específicas expresadas por las células inmunes en las muestras.

Indicaciones de inflamación y disfunción de la barrera hematoencefálica.

Los datos mostraron una mayor desregulación en las muestras de DSRD y pacientes neuroinflamatorios en comparación con las muestras de pacientes de control sanos, en particular la regulación positiva de varias secuencias de inmunoglobulinas indicativas de neuroinflamación. Además, las muestras de pacientes con DSRD mostraron una regulación positiva significativa de las proteínas de los eritrocitos y las proteínas plasmáticas derivadas del hígado, lo que indica una integridad deficiente de la barrera hematoencefálica. El perfil de marcadores inmunológicos de las muestras de pacientes con DSRD también fue similar al de otras enfermedades neuroinmunológicas.

Con base en estos resultados, el Dr. Santoro y su equipo encontraron que el líquido cefalorraquídeo de individuos con DSRD tiene firmas proteómicas y metabólicas consistentes tanto con la neuroinflamación como con una mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica.

"Las anomalías proteómicas identificadas en este estudio confirman lo que hemos visto en la práctica clínica: el sistema inmunológico juega un papel importante en la DSRD", dice el Dr. Santoro.

El líquido cefalorraquídeo de los pacientes con DSRD también es más comparable al de pacientes con enfermedades neuroinflamatorias que al de controles sanos, lo que sugiere una posible causa de DSRD relacionada con el sistema inmunológico que podría influir en futuras estrategias de tratamiento.

"Las implicaciones de estos hallazgos son profundas y, con suerte, servirán como el siguiente paso para determinar la causa de la DSRD", explica el Dr. Santoro.

Esta investigación ha dado lugar a un ensayo clínico de fase IIB que evalúa la seguridad y eficacia de la inmunoterapia en personas con DSRD. Este ensayo clínico, realizado con el Instituto Linda Crnic de la Universidad de Colorado, es el primero de su tipo en el tratamiento de DSRD.

Como dice el Dr. Santoro: "¡Hemos recorrido un largo camino, pero tenemos más trabajo por hacer!"

Fuentes: