Disfunzione e infiammazione della barriera emato-encefalica associata al disturbo di regressione della sindrome di Down

Disfunzione e infiammazione della barriera emato-encefalica associata al disturbo di regressione della sindrome di Down

Un nuovo studio di ricerca condotto da Jonathan D. Santoro, MD, direttore del Programma di Neuroimmunologia presso l'Ospedale pediatrico di Los Angeles, mostra prove di disfunzione della barriera ematoencefalica e infiammazione del sistema nervoso centrale in soggetti con disturbo di regressione della sindrome di Down (DSRD).

Il nuovo studio, “Evidenza di disfunzione della barriera emato-encefalica e sintesi di immunoglobuline nel liquido cerebrospinale nei disturbi di regressione della sindrome di Down”, è stato pubblicato suAnnali di neurologia clinica e traslazionaleIl 25 febbraio 2025. È stato scritto dal dottor Santoro in collaborazione con Saba Jafarpour, MD, Natalie K. Boyd, Benjamin N. Vogel, Lina Nguyen e Lilia Kazerooni del Chla's Neurological Institute. Il team ha lavorato a stretto contatto con il Linda Crnic Institute dell'Università del Colorado e il suo direttore, il dottor Joaquin Espinosa.

Questo è un grande pezzo mancante nel puzzle di ciò che sappiamo sul disturbo da regressione della sindrome di Down. “

Dr. Jonathan D. Santoro, MD, direttore del Programma di Neuroimmunologia, Ospedale pediatrico di Los Angeles

Alla guida degli sforzi di ricerca sul DSRD

Negli ultimi anni, la Dott.ssa Santoro, la Dott.ssa Jafarpour e il suo team hanno condotto numerose attività di ricerca nel Laboratorio di terapie strategiche per il superamento dell'immunologia reattiva (Storm) e lo sviluppo di nuovi trattamenti per la DSRD. Questa condizione rara ma sempre più diagnosticata sta portando ad un rapido declino dei giovani affetti da sindrome di Down. Gli individui ad alto funzionamento perdono improvvisamente la capacità di comunicare, nutrirsi, dormire, vestirsi o usare il bagno. Alcune persone affette da questo disturbo diventano immobili e catatoniche.

Sebbene la DSRD sia stata descritta per la prima volta in un articolo nel 1946, non è stata studiata in modo approfondito poiché molti presumevano che si trattasse di una condizione psichiatrica o di un morbo di Alzheimer potenzialmente ad esordio precoce, tutti ben descritti in questa popolazione. Ma il team del dottor Santoro ha esaminato i pazienti affetti da DSRD e ha studiato ulteriormente la situazione. Le sue prime ricerche hanno identificato marcatori infiammatori nel liquido cerebrospinale dei pazienti, indicando che la DSRD potrebbe effettivamente essere una condizione infiammatoria che colpisce il cervello. "Questo è stato il momento dell'AHA", afferma il dottor Santoro.

Questa scoperta informò il dottor Santoro della DSRD e iniziò a somministrare steroidi ad alte dosi e immunoterapia nota come immunoglobina endovenosa (IVIG). Questo approccio si è rivelato molto efficace e ha permesso ai pazienti di riacquistare la capacità di camminare, correre e comunicare.

Tuttavia, le indagini cliniche hanno identificato anomalie nel liquido cerebrospinale suggestive di neuroinfiammazione solo in una frazione di pazienti con DSRD, il che non è coerente con l’alto tasso di successo dell’immunoterapia in questa popolazione. Il team della Dott.ssa Santoro e dei suoi collaboratori dell'Università del Colorado ha continuato la sua ricerca dettagliata.

Nuove prove della DSRD come malattia infiammatoria

Questo ultimo studio fornisce prove evidenti del fatto che la DSRD è effettivamente una malattia infiammatoria. Collega inoltre la DSRD alla disfunzione della barriera emato-encefalica, uno strato di cellule che forma una membrana tra il sangue e il cervello per filtrare le sostanze nocive. "La barriera ematoencefalica è fondamentale per mantenere il sistema immunitario lontano dal cervello", spiega il dottor Santoro. “Qualsiasi disturbo potrebbe essere sufficiente a causare una malattia neurologica”.

Il nuovo studio ha incluso campioni di liquido cerebrospinale provenienti da tre diverse popolazioni di pazienti: persone con DSRD, persone con una condizione neuroimmunologica o neuroinfiammatoria nota, come la sclerosi multipla o l’encefalite autoimmune, e un gruppo di controllo neurotipico e non infiammatorio.

La profilazione del proteoma dei campioni di questi individui ha permesso ai ricercatori di studiare le proteine ​​che hanno trovato. La profilazione metabolomica ha identificato i metaboliti, ovvero le molecole prodotte quando alimenti, farmaci, sostanze chimiche o tessuti vengono scomposti, consentendo ai ricercatori di identificare lo stato funzionale delle cellule nel corpo. E la profilazione dei marcatori immunitari ha analizzato le molecole specifiche espresse dalle cellule immunitarie nei campioni.

Indicazioni per l'infiammazione e la disfunzione della barriera ematoencefalica

I dati hanno mostrato una maggiore disregolazione nei campioni provenienti da pazienti DSRD e neuroinfiammatori rispetto ai campioni di pazienti sani di controllo, in particolare la sovraregolazione di diverse sequenze immunoglobuline indicative di neuroinfiammazione. Inoltre, i campioni dei pazienti DSRD hanno mostrato una significativa sovraregolazione delle proteine ​​eritrocitarie e delle proteine ​​plasmatiche derivate dal fegato, indicando una scarsa integrità della barriera emato-encefalica. Anche il profilo dei marcatori immunitari dei campioni di pazienti DSRD era simile a quello di varie altre malattie neuroimmunologiche.

Sulla base di questi risultati, il dottor Santoro e il suo team hanno scoperto che il liquido cerebrospinale degli individui con DSRD presenta firme proteomiche e metaboliche coerenti sia con la neuroinfiammazione che con l'aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica.

"Le anomalie proteomiche identificate in questo studio confermano ciò che abbiamo visto nella pratica clinica: il sistema immunitario è un attore importante nella DSRD", afferma il dott. Santoro.

Il liquido cerebrospinale dei pazienti affetti da DSRD è inoltre più paragonabile a quello dei pazienti con malattie neuroinfiammatorie che ai controlli sani, suggerendo una potenziale causa immuno-correlata della DSRD che potrebbe influenzare le future strategie di trattamento.

"Le implicazioni di questi risultati sono profonde e si spera che servano come passo successivo nel determinare la causa del DSRD", spiega il dottor Santoro.

Questa ricerca ha portato a uno studio clinico di Fase IIB che valuta la sicurezza e l’efficacia dell’immunoterapia nei soggetti con DSRD. Questo studio clinico, condotto con il Linda Crnic Institute dell’Università del Colorado, è il primo del suo genere nel trattamento della DSRD.

Come dice il dottor Santoro: “Abbiamo fatto molta strada, ma abbiamo ancora molto lavoro da fare!”

Fonti: