Disfunctie en ontsteking van de bloed-hersenbarrière geassocieerd met regressiestoornis van het syndroom van Down

Disfunctie en ontsteking van de bloed-hersenbarrière geassocieerd met regressiestoornis van het syndroom van Down

Een nieuw onderzoek onder leiding van Jonathan D. Santoro, MD, directeur van het Neuroimmunology Program in het Children's Hospital Los Angeles, toont bewijs van disfunctie van de bloed-hersenbarrière en ontsteking van het centrale zenuwstelsel bij personen met de regressiestoornis van het Downsyndroom (DSRD).

De nieuwe studie, ‘Bewijs van disfunctie van de bloed-hersenbarrière en CSF-immunoglobulinesynthese bij regressiestoornissen van het syndroom van Down’, werd gepubliceerd in deAnnalen van klinische en translationele neurologieOp 25 februari 2025. Het is geschreven door Dr. Santoro onder leiding van Saba Jafarpour, MD, Natalie K. Boyd, Benjamin N. Vogel, Lina Nguyen en Lilia Kazerooni van Chla's Neurologisch Instituut. Het team werkte nauw samen met het Linda Crnic Institute van de Universiteit van Colorado en haar directeur Dr. Joaquin Espinosa.

Dit is een groot ontbrekend stukje in de puzzel van wat we weten over de regressiestoornis met het syndroom van Down. “

Dr. Jonathan D. Santoro, MD, directeur van het Neuroimmunology Program, Children's Hospital Los Angeles

Toonaangevende DSRD-onderzoeksinspanningen

De afgelopen jaren hebben Dr. Santoro, Dr. Jafarpour en haar team verschillende onderzoeksinspanningen geleid in het Strategic Therapies for Overcoming Reactive Immunology (Storm) Laboratory en de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor DSRD. Deze zeldzame, maar steeds vaker gediagnosticeerde aandoening leidt tot een snelle afname van het aantal jonge mensen met het syndroom van Down. Hoogfunctionerende individuen verliezen abrupt het vermogen om te communiceren, zichzelf te voeden, te slapen, zichzelf aan te kleden of de badkamer te gebruiken. Sommige mensen met de stoornis worden immobiel en catatonisch.

Hoewel DSRD voor het eerst werd beschreven in een artikel uit 1946, is het niet uitgebreid bestudeerd, omdat velen dachten dat het een psychiatrische aandoening was of een mogelijk vroege ziekte van Alzheimer, die allemaal goed beschreven zijn in deze populatie. Maar het team van dr. Santoro zag patiënten met DSRD en bestudeerde het verder. Haar vroege onderzoek identificeerde ontstekingsmarkers in het hersenvocht van patiënten, wat erop wijst dat DSRD in feite een ontstekingsaandoening kan zijn die de hersenen aantast. “Dit was het AHA-moment”, zegt dr. Santoro.

Deze ontdekking bracht Dr. Santoro op de hoogte van DSRD en begon met het toedienen van hoge doses steroïden en immunotherapie, bekend als intraveneus immunoglobine (IVIG). Deze aanpak bleek zeer effectief en zorgde ervoor dat patiënten weer konden lopen, rennen en communiceren.

Klinisch onderzoek heeft echter bij slechts een fractie van de patiënten met DSRD afwijkingen in het hersenvocht geïdentificeerd die wijzen op neuro-inflammatie, wat inconsistent is met het hoge succespercentage van immunotherapie onder deze populatie. Het team van Dr. Santoro en haar medewerkers aan de Universiteit van Colorado zetten hun gedetailleerde onderzoek voort.

Nieuw bewijs van DSRD als een ontstekingsziekte

Deze laatste studie levert duidelijk bewijs dat DSRD inderdaad een ontstekingsziekte is. Het koppelt DSRD ook aan het disfunctioneren van de bloed-hersenbarrière, een laag cellen die een membraan vormt tussen het bloed en de hersenen om schadelijke stoffen uit te filteren. “De bloed-hersenbarrière is cruciaal om het immuunsysteem buiten de hersenen te houden”, legt dr. Santoro uit. “Elke aandoening kan genoeg zijn om een ​​neurologische ziekte te veroorzaken.”

De nieuwe studie omvatte hersenvochtmonsters van drie verschillende patiëntenpopulaties: mensen met DSRD, mensen met een bekende neuro-immunologische of neuro-inflammatoire aandoening, zoals multiple sclerose of auto-immuunencefalitis, en een neurotypische, niet-inflammatoire controlegroep.

Proteoomprofilering van monsters van deze individuen stelde onderzoekers in staat de eiwitten die ze vonden te bestuderen. Metabolomische profilering identificeerde de metabolieten - de moleculen die worden geproduceerd wanneer voedsel, medicijnen, chemicaliën of weefsels worden afgebroken, waardoor onderzoekers de functionele status van cellen in het lichaam konden identificeren. En immuunmarkerprofilering analyseerde de specifieke moleculen die door immuuncellen in de monsters tot expressie werden gebracht.

Indicaties voor ontsteking en disfunctie van de bloed-hersenbarrière

De gegevens lieten een verhoogde ontregeling zien in de monsters van DSRD- en neuro-inflammatoire patiënten vergeleken met de monsters van gezonde controlepatiënten, met name de opregulatie van verschillende immunoglobulinesequenties die indicatief zijn voor neuro-inflammatie. Bovendien vertoonden de monsters van DSRD-patiënten een significante opregulatie van erytrocyteiwitten en van de lever afkomstige plasma-eiwitten, wat wijst op een slechte integriteit van de bloed-hersenbarrière. Het immuunmarkerprofiel van de DSRD-patiëntenmonsters was ook vergelijkbaar met dat van verschillende andere neuro-immunologische ziekten.

Op basis van deze resultaten ontdekten Dr. Santoro en zijn team dat het hersenvocht van personen met DSRD proteomische en metabolische kenmerken heeft die consistent zijn met zowel neuro-inflammatie als een verhoogde permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière.

“De proteomische afwijkingen die in dit onderzoek zijn geïdentificeerd, bevestigen wat we in de klinische praktijk hebben gezien: het immuunsysteem is een belangrijke speler in DSRD”, zegt dr. Santoro.

Het hersenvocht van DSRD-patiënten is ook beter vergelijkbaar met dat van patiënten met neuro-inflammatoire ziekten dan met gezonde controles, wat duidt op een mogelijke immuungerelateerde oorzaak van DSRD die toekomstige behandelingsstrategieën zou kunnen beïnvloeden.

“De implicaties van deze bevindingen zijn diepgaand en zullen hopelijk dienen als de volgende stap in het vaststellen van de oorzaak van DSRD”, legt Dr. Santoro uit.

Dit onderzoek heeft geleid tot een klinische fase IIB-studie waarin de veiligheid en effectiviteit van immunotherapie bij personen met DSRD worden geëvalueerd. Deze klinische studie, uitgevoerd in samenwerking met het Linda Crnic Institute van de Universiteit van Colorado, is de eerste in zijn soort bij de behandeling van DSRD.

Zoals Dr. Santoro zegt: “We hebben een lange weg afgelegd, maar we hebben nog meer werk te doen!”

Bronnen: