Dysfunksjon og betennelse i blod-hjerne-barrieren assosiert med Downs syndrom regresjonsforstyrrelse

Dysfunksjon og betennelse i blod-hjerne-barrieren assosiert med Downs syndrom regresjonsforstyrrelse

En ny forskningsstudie ledet av Jonathan D. Santoro, MD, direktør for nevroimmunologiprogrammet ved barnesykehuset Los Angeles, viser bevis på dysfunksjon av blod-hjernebarriere og betennelse i sentralnervesystemet hos personer med Downs syndrom regresjonsforstyrrelse (DSRD).

Den nye studien, "Bevis på dysfunksjon av blod-hjernebarriere og CSF-immunoglobulinsyntese ved regresjonsforstyrrelser av Downs syndrom," ble publisert iAnnals of klinisk og translasjonell nevrologiDen 25. februar 2025. Den ble skrevet av Dr. Santoro ledet i samarbeid med Saba Jafarpour, MD, Natalie K. Boyd, Benjamin N. Vogel, Lina Nguyen og Lilia Kazerooni fra Chla's Neurological Institute. Teamet jobbet tett med University of Colorado Linda Crnic Institute og dets direktør Dr. Joaquin Espinosa sammen.

Dette er en stor manglende brikke i puslespillet av det vi vet om Downs syndrom regresjonsforstyrrelse. "

Dr. Jonathan D. Santoro, MD, direktør for Neuroimmunology Program, Children's Hospital Los Angeles

Leder DSRD forskningsinnsats

De siste årene har Dr. Santoro, Dr. Jafarpour og hennes team ledet flere forskningsinnsatser i laboratoriet for strategiske terapier for å overvinne reaktiv immunologi (Storm) og utviklingen av nye behandlinger for DSRD. Denne sjeldne, men stadig mer diagnostiserte tilstanden fører til en rask nedgang hos unge mennesker med Downs syndrom. Høytfungerende individer mister brått evnen til å kommunisere, mate seg selv, sove, kle på seg selv eller bruke badet. Noen mennesker med lidelsen blir immobile og katatoniske.

Selv om DSRD først ble beskrevet i en artikkel i 1946, har den ikke blitt studert mye, da mange antok at det var en psykiatrisk tilstand eller en potensielt tidlig debuterende Alzheimers sykdom, som alle er godt beskrevet i denne populasjonen. Men teamet til Dr. Santoro så pasienter med DSRD og studerte det videre. Hennes tidlige forskning identifiserte inflammatoriske markører i pasientenes cerebrospinalvæske, noe som indikerer at DSRD faktisk kan være en betennelsestilstand som påvirker hjernen. "Dette var AHA-øyeblikket," sier Dr. Santoro.

Denne oppdagelsen informerte Dr. Santoro for DSRD og begynte å administrere høydose steroider samt immunterapi kjent som intravenøst ​​immunglobin (IVIG). Denne tilnærmingen viste seg å være svært effektiv og tillot pasienter å gjenvinne evnen til å gå, løpe og kommunisere.

Imidlertid har kliniske undersøkelser identifisert abnormiteter i cerebrospinalvæsken som tyder på nevroinflammasjon hos bare en brøkdel av pasienter med DSRD, noe som er inkonsistent med den høye suksessraten for immunterapi blant denne populasjonen. Teamet til Dr. Santoro og hennes samarbeidspartnere ved University of Colorado fortsatte sin detaljerte forskning.

Nye bevis på DSRD som en inflammatorisk sykdom

Denne siste studien gir klare bevis på at DSRD faktisk er en inflammatorisk sykdom. Det knytter også DSRD til dysfunksjon av blod-hjerne-barrieren, et lag av celler som danner en membran mellom blodet og hjernen for å filtrere ut skadelige stoffer. "Blod-hjerne-barrieren er avgjørende for å holde immunsystemet ute av hjernen," forklarer Dr. Santoro. "Enhver lidelse kan være nok til å forårsake nevrologisk sykdom."

Den nye studien inkluderte cerebrospinalvæskeprøver fra tre forskjellige pasientpopulasjoner: personer med DSRD, personer med en kjent nevroimmunologisk eller nevroinflammatorisk tilstand, som multippel sklerose eller autoimmun encefalitt, og en nevrotypisk, ikke-inflammatorisk kontrollgruppe.

Proteomprofilering av prøver fra disse personene tillot forskerne å studere proteinene de fant. Metabolomisk profilering identifiserte metabolittene - molekylene som produseres når matvarer, medisiner, kjemikalier eller vev brytes ned, slik at forskere kan identifisere den funksjonelle statusen til cellene i kroppen. Og immunmarkørprofilering analyserte de spesifikke molekylene uttrykt av immunceller i prøvene.

Indikasjoner for betennelse og dysfunksjon av blod-hjerne-barrieren

Dataene viste økt dysregulering i prøvene fra DSRD og nevroinflammatoriske pasienter sammenlignet med de friske kontrollpasientprøvene, spesielt oppreguleringen av flere immunglobulinsekvenser som indikerer nevroinflammasjon. Videre viste DSRD-pasientprøvene betydelig oppregulering av erytrocyttproteiner og leveravledede plasmaproteiner, noe som indikerer dårlig blod-hjernebarriere-integritet. Immunmarkørprofilen til DSRD-pasientprøvene var også lik forskjellige andre nevroimmunologiske sykdommer.

Basert på disse resultatene fant Dr. Santoro og teamet hans at cerebrospinalvæsken til personer med DSRD har proteomiske og metabolske signaturer som samsvarer med både nevroinflammasjon og økt permeabilitet av blod-hjerne-barrieren.

"Proteomabnormalitetene identifisert i denne studien bekrefter det vi har sett i klinisk praksis - immunsystemet er en viktig aktør i DSRD," sier Dr. Santoro.

Cerebrospinalvæsken til DSRD-pasienter er også mer sammenlignbar med pasienter med nevroinflammatoriske sykdommer enn med friske kontroller, noe som tyder på en potensiell immunrelatert årsak til DSRD som kan påvirke fremtidige behandlingsstrategier.

"Implikasjonene av disse funnene er dyptgripende og vil forhåpentligvis tjene som neste skritt i å bestemme årsaken til DSRD," forklarer Dr. Santoro.

Denne forskningen har ført til en klinisk fase IIB studie som evaluerer sikkerheten og effektiviteten av immunterapi hos personer med DSRD. Denne kliniske studien, utført med University of Colorado Linda Crnic Institute, er den første i sitt slag i behandlingen av DSRD.

Som Dr. Santoro sier: "Vi har kommet langt, men vi har mer arbeid å gjøre!"

Kilder: