Dysfunkcja i zapalenie bariery krew-mózg związane z zespołem Downa

Dysfunkcja i zapalenie bariery krew-mózg związane z zespołem Downa

Nowe badanie prowadzone przez Jonathana D. Santoro, lekarza medycyny, dyrektora programu neuroimmunologii w szpitalu dziecięcym w Los Angeles, pokazuje dowody na dysfunkcję bariery krew-mózg i zapalenie ośrodkowego układu nerwowego u osób z zespołem Downa z regresją (DSRD).

Nowe badanie zatytułowane „Dowody na dysfunkcję bariery krew-mózg i syntezę immunoglobulin w płynie mózgowo-rdzeniowym w zaburzeniach regresyjnych zespołu Downa” opublikowano w czasopiśmie naukowymRoczniki neurologii klinicznej i translacyjnej25 lutego 2025 r. Został napisany przez dr Santoro pod przewodnictwem lek. Saby Jafarpour, Natalie K. Boyd, Benjamina N. Vogel, Liny Nguyen i Lilii Kazerooni z Instytutu Neurologii Chla. Zespół ściśle współpracował z Instytutem Linda Crnic na Uniwersytecie Kolorado i jego dyrektorem, dr Joaquinem Espinosa.

To duży brakujący element układanki tego, co wiemy o zaburzeniu regresyjnym zespołu Downa. „

Doktor Jonathan D. Santoro, dyrektor programu neuroimmunologii w Szpitalu Dziecięcym w Los Angeles

Wiodące wysiłki badawcze DSRD

W ostatnich latach dr Santoro, dr Jafarpour i jej zespół przeprowadzili kilka badań w Laboratorium Terapii Strategicznych na rzecz Pokonania Immunologii Reaktywnej (Burza) i opracowali nowe metody leczenia DSRD. Ta rzadka, ale coraz częściej diagnozowana choroba prowadzi do szybkiego spadku liczby młodych osób z zespołem Downa. Osoby dobrze funkcjonujące nagle tracą zdolność komunikowania się, samodzielnego jedzenia, spania, ubierania się czy korzystania z łazienki. Niektóre osoby cierpiące na to zaburzenie stają się unieruchomione i popadają w katatonię.

Chociaż DSRD zostało po raz pierwszy opisane w artykule z 1946 r., nie zostało ono szczegółowo zbadane, ponieważ wielu zakładało, że jest to schorzenie psychiczne lub choroba Alzheimera o potencjalnie wczesnym początku, a wszystkie te choroby są dobrze opisane w tej populacji. Jednak zespół dr Santoro obserwował pacjentów z DSRD i dalej go badał. Jej wczesne badania zidentyfikowały markery stanu zapalnego w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów, co wskazuje, że DSRD może w rzeczywistości być stanem zapalnym atakującym mózg. „To był moment AHA” – mówi dr Santoro.

Odkrycie to doprowadziło doktora Santoro do rozpoznania DSRD i rozpoczął podawanie dużych dawek sterydów, a także immunoterapię znaną jako dożylna immunoglobina (IVIG). Takie podejście okazało się bardzo skuteczne i pozwoliło pacjentom odzyskać zdolność chodzenia, biegania i komunikowania się.

Jednakże badania kliniczne wykazały nieprawidłowości w płynie mózgowo-rdzeniowym sugerujące zapalenie układu nerwowego tylko u ułamka pacjentów z DSRD, co jest niespójne z wysokim wskaźnikiem skuteczności immunoterapii w tej populacji. Zespół dr Santoro i jej współpracowników z Uniwersytetu Kolorado kontynuował szczegółowe badania.

Nowe dowody na DSRD jako chorobę zapalną

To najnowsze badanie dostarcza wyraźnych dowodów na to, że DSRD jest rzeczywiście chorobą zapalną. Łączy także DSRD z dysfunkcją bariery krew-mózg – warstwy komórek tworzących błonę między krwią a mózgiem, która filtruje szkodliwe substancje. „Bariera krew-mózg ma kluczowe znaczenie dla utrzymania układu odpornościowego poza mózgiem” – wyjaśnia dr Santoro. „Każde zaburzenie może wystarczyć, aby spowodować chorobę neurologiczną”.

Nowe badanie objęło próbki płynu mózgowo-rdzeniowego od trzech różnych populacji pacjentów: osób z DSRD, osób ze znaną chorobą neuroimmunologiczną lub neurozapalną, taką jak stwardnienie rozsiane lub autoimmunologiczne zapalenie mózgu, oraz neurotypowej grupy kontrolnej niezapalnej.

Profilowanie proteomów próbek od tych osób umożliwiło badaczom zbadanie znalezionych białek. Profilowanie metabolomiczne pozwoliło zidentyfikować metabolity – cząsteczki powstające podczas rozkładu żywności, leków, substancji chemicznych lub tkanek, co umożliwiło badaczom identyfikację stanu funkcjonalnego komórek w organizmie. W ramach profilowania markerów immunologicznych przeanalizowano specyficzne cząsteczki wyrażane przez komórki odpornościowe w próbkach.

Wskazania w stanach zapalnych i dysfunkcjach bariery krew-mózg

Dane wykazały zwiększone rozregulowanie w próbkach od pacjentów z DSRD i pacjentów z zapaleniem neurozapalnym w porównaniu z próbkami od zdrowych pacjentów kontrolnych, w szczególności zwiększenie ekspresji kilku sekwencji immunoglobulin wskazujących na zapalenie układu nerwowego. Co więcej, próbki pacjentów z DSRD wykazały znaczną regulację w górę białek erytrocytów i białek osocza pochodzących z wątroby, co wskazuje na słabą integralność bariery krew-mózg. Profil markerów immunologicznych w próbkach pacjentów z DSRD był również podobny do różnych innych chorób neuroimmunologicznych.

Na podstawie tych wyników dr Santoro i jego zespół odkryli, że płyn mózgowo-rdzeniowy osób z DSRD ma cechy proteomiczne i metaboliczne zgodne zarówno z zapaleniem układu nerwowego, jak i zwiększoną przepuszczalnością bariery krew-mózg.

„Nieprawidłowości proteomiczne zidentyfikowane w tym badaniu potwierdzają to, co zaobserwowaliśmy w praktyce klinicznej – układ odpornościowy odgrywa ważną rolę w DSRD” – mówi dr Santoro.

Płyn mózgowo-rdzeniowy pacjentów z DSRD jest również bardziej porównywalny z płynem u pacjentów z chorobami neurozapalnymi niż u osób zdrowych, co sugeruje potencjalną przyczynę DSRD o podłożu immunologicznym, która może mieć wpływ na przyszłe strategie leczenia.

„Konsekwencje tych odkryć są głębokie i, miejmy nadzieję, posłużą jako kolejny krok w ustalaniu przyczyny DSRD” – wyjaśnia dr Santoro.

Badania te doprowadziły do ​​rozpoczęcia badania klinicznego fazy IIB oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność immunoterapii u osób z DSRD. To badanie kliniczne, przeprowadzone we współpracy z Instytutem Linda Crnic na Uniwersytecie Kolorado, jest pierwszym tego rodzaju badaniem dotyczącym leczenia DSRD.

Jak mówi dr Santoro: „Przeszliśmy długą drogę, ale mamy jeszcze więcej pracy do wykonania!”

Źródła: