Disfunção e inflamação da barreira hematoencefálica associada ao transtorno de regressão da síndrome de Down

Disfunção e inflamação da barreira hematoencefálica associada ao transtorno de regressão da síndrome de Down

Um novo estudo liderado por Jonathan D. Santoro, MD, diretor do Programa de Neuroimunologia do Hospital Infantil de Los Angeles, mostra evidências de disfunção da barreira hematoencefálica e inflamação do sistema nervoso central em indivíduos com transtorno de regressão da síndrome de Down (DSRD).

O novo estudo, “Evidência de disfunção da barreira hematoencefálica e síntese de imunoglobulina no LCR em distúrbios de regressão da síndrome de Down”, foi publicado noAnais de neurologia clínica e translacionalEm 25 de fevereiro de 2025. Foi escrito pelo Dr. Santoro liderado em colaboração com Saba Jafarpour, MD, Natalie K. Boyd, Benjamin N. Vogel, Lina Nguyen e Lilia Kazerooni do Instituto Neurológico de Chla. A equipe trabalhou em estreita colaboração com o Instituto Linda Crnic da Universidade do Colorado e seu diretor, Dr. Joaquin Espinosa.

Esta é uma grande peça que falta no quebra-cabeça do que sabemos sobre o transtorno de regressão da síndrome de Down. “

Dr. Jonathan D. Santoro, MD, diretor do Programa de Neuroimunologia, Hospital Infantil de Los Angeles

Liderando esforços de pesquisa DSRD

Nos últimos anos, o Dr. Santoro, o Dr. Jafarpour e sua equipe lideraram vários esforços de pesquisa no Laboratório de Terapias Estratégicas para Superar a Imunologia Reativa (Tempestade) e o desenvolvimento de novos tratamentos para DSRD. Esta condição rara, mas cada vez mais diagnosticada, está levando a um rápido declínio nos jovens com síndrome de Down. Indivíduos com alto desempenho perdem abruptamente a capacidade de se comunicar, alimentar-se, dormir, vestir-se ou usar o banheiro. Algumas pessoas com o distúrbio ficam imóveis e catatônicas.

Embora a DSRD tenha sido descrita pela primeira vez num artigo em 1946, não foi estudada extensivamente, pois muitos assumiram que se tratava de uma condição psiquiátrica ou de uma doença de Alzheimer potencialmente de início precoce, todas bem descritas nesta população. Mas a equipe do Dr. Santoro atendeu pacientes com DSRD e estudou mais a fundo. Sua pesquisa inicial identificou marcadores inflamatórios no líquido cefalorraquidiano dos pacientes, indicando que a DSRD pode na verdade ser uma condição inflamatória que afeta o cérebro. “Este foi o momento da AHA”, diz o Dr. Santoro.

Esta descoberta informou o Dr. Santoro sobre DSRD e começou a administrar esteróides em altas doses, bem como imunoterapia conhecida como imunoglobina intravenosa (IVIG). Esta abordagem revelou-se muito eficaz e permitiu aos pacientes recuperar a capacidade de andar, correr e comunicar.

No entanto, as investigações clínicas identificaram anormalidades no líquido cefalorraquidiano sugestivas de neuroinflamação em apenas uma fração dos pacientes com DSRD, o que é inconsistente com a alta taxa de sucesso da imunoterapia nesta população. A equipe da Dra. Santoro e seus colaboradores da Universidade do Colorado continuaram sua pesquisa detalhada.

Novas evidências de DSRD como uma doença inflamatória

Este último estudo fornece evidências claras de que a DSRD é de facto uma doença inflamatória. Também liga o DSRD à disfunção da barreira hematoencefálica, uma camada de células que forma uma membrana entre o sangue e o cérebro para filtrar substâncias nocivas. “A barreira hematoencefálica é crucial para manter o sistema imunológico fora do cérebro”, explica o Dr. Santoro. “Qualquer distúrbio pode ser suficiente para causar doenças neurológicas.”

O novo estudo incluiu amostras de líquido cefalorraquidiano de três populações diferentes de pacientes: pessoas com DSRD, pessoas com uma condição neuroimunológica ou neuroinflamatória conhecida, como esclerose múltipla ou encefalite autoimune, e um grupo de controle neurotípico e não inflamatório.

O perfil proteômico de amostras desses indivíduos permitiu aos pesquisadores estudar as proteínas que encontraram. O perfil metabólico identificou os metabólitos – as moléculas produzidas quando alimentos, medicamentos, produtos químicos ou tecidos são decompostos, permitindo aos pesquisadores identificar o estado funcional das células do corpo. E o perfil do marcador imunológico analisou as moléculas específicas expressas pelas células do sistema imunológico nas amostras.

Indicações para inflamação e disfunção da barreira hematoencefálica

Os dados mostraram aumento da desregulação nas amostras de pacientes com DSRD e neuroinflamatórios em comparação com as amostras de pacientes de controle saudáveis, particularmente a regulação positiva de várias sequências de imunoglobulinas indicativas de neuroinflamação. Além disso, as amostras de pacientes com DSRD mostraram uma regulação positiva significativa de proteínas eritrocitárias e proteínas plasmáticas derivadas do fígado, indicando fraca integridade da barreira hematoencefálica. O perfil do marcador imunológico das amostras de pacientes com DSRD também foi semelhante a várias outras doenças neuroimunológicas.

Com base nesses resultados, o Dr. Santoro e sua equipe descobriram que o líquido cefalorraquidiano de indivíduos com DSRD tem assinaturas proteômicas e metabólicas consistentes tanto com a neuroinflamação quanto com o aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica.

“As anormalidades proteômicas identificadas neste estudo confirmam o que temos visto na prática clínica – o sistema imunológico é um participante importante na DSRD”, diz o Dr. Santoro.

O líquido cefalorraquidiano de pacientes com DSRD também é mais comparável ao de pacientes com doenças neuroinflamatórias do que com controles saudáveis, sugerindo uma causa potencial de DSRD relacionada ao sistema imunológico que poderia influenciar futuras estratégias de tratamento.

“As implicações destas descobertas são profundas e esperamos que sirvam como o próximo passo na determinação da causa da DSRD”, explica o Dr. Santoro.

Esta pesquisa levou a um ensaio clínico de Fase IIB que avalia a segurança e eficácia da imunoterapia em indivíduos com DSRD. Este ensaio clínico, realizado com o Instituto Linda Crnic da Universidade do Colorado, é o primeiro desse tipo no tratamento de DSRD.

Como diz o Dr. Santoro: “Percorremos um longo caminho, mas temos mais trabalho a fazer!”

Fontes: