Disfunkcija in vnetje krvno-možganske pregrade, povezana z regresivno motnjo Downovega sindroma

Disfunkcija in vnetje krvno-možganske pregrade, povezana z regresivno motnjo Downovega sindroma

Nova raziskovalna študija, ki jo je vodil dr. Jonathan D. Santoro, direktor nevroimunološkega programa pri otroški bolnišnici Los Angeles, kaže dokaze o disfunkciji krvno-možganske pregrade in vnetju centralnega živčnega sistema pri posameznikih z regresivno motnjo Downovega sindroma (DSRD).

Nova študija z naslovom "Dokazi disfunkcije krvno-možganske pregrade in sinteze imunoglobulina cerebrospinalne tekočine pri regresivnih motnjah Downovega sindroma" je bila objavljena vAnali klinične in translacijske nevrologije25. februarja 2025. Napisal ga je dr. Santoro v sodelovanju z dr. Sabo Jafarpour, Natalie K. Boyd, Benjaminom N. Vogelom, Lino Nguyen in Lilio Kazerooni s Chlinega nevrološkega inštituta. Skupina je tesno sodelovala z Inštitutom Linda Crnic Univerze v Koloradu in njegovim direktorjem dr. Joaquinom Espinoso.

To je velik manjkajoči del v sestavljanki tega, kar vemo o regresijski motnji Downovega sindroma. “

Dr. Jonathan D. Santoro, dr. med., direktor nevroimunološkega programa, otroška bolnišnica Los Angeles

Vodilna raziskovalna prizadevanja DSRD

V zadnjih letih so dr. Santoro, dr. Jafarpour in njena ekipa vodili več raziskovalnih prizadevanj v Laboratoriju za strateške terapije za premagovanje reaktivne imunologije (Storm) in razvoj novih zdravljenj za DSRD. To redko, a čedalje pogosteje diagnosticirano stanje vodi v hiter upad mladih z Downovim sindromom. Zelo funkcionalni posamezniki nenadoma izgubijo sposobnost komuniciranja, samohranjenja, spanja, oblačenja ali uporabe stranišča. Nekateri ljudje s to motnjo postanejo nepokretni in katatonični.

Čeprav je bila DSRD prvič opisana v dokumentu leta 1946, ni bila obsežno raziskana, saj so mnogi domnevali, da gre za psihiatrično stanje ali potencialno zgodnjo Alzheimerjevo bolezen, ki je vse dobro opisano v tej populaciji. Toda ekipa dr. Santoroja je videla bolnike z DSRD in jih dodatno preučevala. Njena zgodnja raziskava je odkrila označevalce vnetja v cerebrospinalni tekočini pacientov, kar kaže, da je DSRD lahko dejansko vnetno stanje, ki prizadene možgane. "To je bil trenutek AHA," pravi dr. Santoro.

To odkritje je obvestilo dr. Santoro za DSRD in začel dajati visoke odmerke steroidov ter imunoterapijo, znano kot intravenski imunoglobin (IVIG). Ta pristop se je izkazal za zelo učinkovitega in je bolnikom omogočil, da so ponovno pridobili sposobnost hoje, teka in komunikacije.

Vendar so klinične preiskave odkrile nenormalnosti v cerebrospinalni tekočini, ki kažejo na nevrovnetje, le pri delu bolnikov z DSRD, kar ni v skladu z visoko stopnjo uspešnosti imunoterapije pri tej populaciji. Ekipa dr. Santoro in njenih sodelavcev na Univerzi v Koloradu je nadaljevala podrobno raziskavo.

Novi dokazi o DSRD kot vnetni bolezni

Ta najnovejša študija zagotavlja jasne dokaze, da je DSRD res vnetna bolezen. Prav tako povezuje DSRD z disfunkcijo krvno-možganske pregrade, plasti celic, ki tvori membrano med krvjo in možgani za filtriranje škodljivih snovi. »Krvno-možganska pregrada je ključnega pomena za preprečevanje vstopa imunskega sistema v možgane,« pojasnjuje dr. Santoro. "Vsaka motnja je lahko dovolj, da povzroči nevrološko bolezen."

Nova študija je vključevala vzorce cerebrospinalne tekočine treh različnih populacij bolnikov: ljudi z DSRD, ljudi z znanim nevroimunološkim ali nevrovnetnim stanjem, kot je multipla skleroza ali avtoimunski encefalitis, in nevrotipično, nevnetno kontrolno skupino.

Proteomsko profiliranje vzorcev teh posameznikov je raziskovalcem omogočilo preučevanje beljakovin, ki so jih našli. Metabolomsko profiliranje je identificiralo metabolite – molekule, ki nastanejo, ko se hrana, zdravila, kemikalije ali tkiva razgradijo, kar raziskovalcem omogoča, da ugotovijo funkcionalni status celic v telesu. In profiliranje imunskih markerjev je analiziralo specifične molekule, ki jih izražajo imunske celice v vzorcih.

Indikacije za vnetje in disfunkcijo krvno-možganske pregrade

Podatki so pokazali povečano disregulacijo v vzorcih bolnikov z DSRD in nevroinflamatornimi bolniki v primerjavi z vzorci zdravih kontrolnih bolnikov, zlasti povečano regulacijo več imunoglobulinskih sekvenc, ki kažejo na nevrovnetje. Poleg tega so vzorci bolnikov z DSRD pokazali znatno povečano regulacijo proteinov eritrocitov in plazemskih proteinov, pridobljenih iz jeter, kar kaže na slabo celovitost krvno-možganske pregrade. Profil imunskega markerja vzorcev bolnikov z DSRD je bil podoben tudi različnim drugim nevroimunološkim boleznim.

Na podlagi teh rezultatov sta dr. Santoro in njegova ekipa ugotovila, da ima cerebrospinalna tekočina posameznikov z DSRD proteomske in presnovne znake, ki so skladni z nevrovnetjem in povečano prepustnostjo krvno-možganske pregrade.

»Proteomske nenormalnosti, ugotovljene v tej študiji, potrjujejo, kar smo videli v klinični praksi – imunski sistem je pomemben akter pri DSRD,« pravi dr. Santoro.

Cerebrospinalna tekočina bolnikov z DSRD je prav tako bolj primerljiva s tistimi pri bolnikih z nevroinflamatornimi boleznimi kot z zdravimi kontrolnimi osebami, kar kaže na potencialni imunski vzrok za DSRD, ki bi lahko vplival na prihodnje strategije zdravljenja.

»Posledice teh ugotovitev so globoke in upamo, da bodo služile kot naslednji korak pri ugotavljanju vzroka za DSRD,« pojasnjuje dr. Santoro.

Ta raziskava je privedla do kliničnega preskušanja faze IIB, ki ocenjuje varnost in učinkovitost imunoterapije pri posameznikih s DSRD. To klinično preskušanje, izvedeno z inštitutom Linda Crnic Univerze v Koloradu, je prvo te vrste pri zdravljenju DSRD.

Kot pravi dr. Santoro: "Prišli smo daleč, vendar nas čaka še več dela!"

Viri: