Dysfunktion och inflammation i blod-hjärnbarriären associerad med Downs syndrom regressionsstörning

Dysfunktion och inflammation i blod-hjärnbarriären associerad med Downs syndrom regressionsstörning

En ny forskningsstudie ledd av Jonathan D. Santoro, MD, chef för neuroimmunologiprogrammet vid barnsjukhuset i Los Angeles, visar tecken på dysfunktion av blod-hjärnbarriären och inflammation i centrala nervsystemet hos personer med Downs syndrom regressionsstörning (DSRD).

Den nya studien, "Bevis för dysfunktion av blod-hjärnbarriär och CSF-immunoglobulinsyntes vid regressionsstörningar av Downs syndrom", publicerades iAnnaler av klinisk och translationell neurologiDen 25 februari 2025. Den skrevs av Dr. Santoro ledd i samarbete med Saba Jafarpour, MD, Natalie K. Boyd, Benjamin N. Vogel, Lina Nguyen och Lilia Kazerooni från Chla's Neurological Institute. Teamet arbetade nära tillsammans med University of Colorado Linda Crnic Institute och dess chef Dr. Joaquin Espinosa.

Detta är en stor saknad bit i pusslet av vad vi vet om Downs syndrom regressionsstörning. "

Dr. Jonathan D. Santoro, MD, chef för neuroimmunologiprogrammet, barnsjukhuset i Los Angeles

Leda DSRD-forskningsinsatser

Under de senaste åren har Dr. Santoro, Dr. Jafarpour och hennes team lett flera forskningsinsatser inom laboratoriet för strategiska terapier för att övervinna reaktiv immunologi (Storm) och utvecklingen av nya behandlingar för DSRD. Detta sällsynta men alltmer diagnostiserade tillstånd leder till en snabb minskning av ungdomar med Downs syndrom. Högfungerande individer tappar plötsligt förmågan att kommunicera, mata sig själva, sova, klä sig själva eller använda badrummet. Vissa personer med sjukdomen blir orörliga och katatoniska.

Även om DSRD först beskrevs i en artikel 1946, har den inte studerats i stor utsträckning eftersom många antog att det var ett psykiatriskt tillstånd eller en potentiellt tidigt debuterande Alzheimers sjukdom, som alla är väl beskrivna i denna population. Men Dr. Santoros team såg patienter med DSRD och studerade det vidare. Hennes tidiga forskning identifierade inflammatoriska markörer i patienters cerebrospinalvätska, vilket tyder på att DSRD faktiskt kan vara ett inflammatoriskt tillstånd som påverkar hjärnan. "Detta var AHA-ögonblicket", säger Dr Santoro.

Denna upptäckt informerade Dr. Santoro för DSRD och började administrera höga doser steroider samt immunterapi som kallas intravenöst immunglobin (IVIG). Detta tillvägagångssätt visade sig vara mycket effektivt och gjorde att patienterna kunde återfå förmågan att gå, springa och kommunicera.

Kliniska undersökningar har emellertid identifierat abnormiteter i cerebrospinalvätskan som tyder på neuroinflammation hos endast en bråkdel av patienter med DSRD, vilket är oförenligt med den höga framgångsfrekvensen för immunterapi bland denna population. Teamet av Dr. Santoro och hennes medarbetare vid University of Colorado fortsatte sin detaljerade forskning.

Nya bevis på DSRD som en inflammatorisk sjukdom

Denna senaste studie ger tydliga bevis för att DSRD verkligen är en inflammatorisk sjukdom. Det kopplar också DSRD till dysfunktion av blod-hjärnbarriären, ett lager av celler som bildar ett membran mellan blodet och hjärnan för att filtrera bort skadliga ämnen. "Blod-hjärnbarriären är avgörande för att hålla immunsystemet borta från hjärnan", förklarar Dr. Santoro. "Val som helst störning kan vara tillräckligt för att orsaka neurologisk sjukdom."

Den nya studien inkluderade cerebrospinalvätskeprover från tre olika patientpopulationer: personer med DSRD, personer med ett känt neuroimmunologiskt eller neuroinflammatoriskt tillstånd, såsom multipel skleros eller autoimmun encefalit, och en neurotypisk, icke-inflammatorisk kontrollgrupp.

Proteomprofilering av prover från dessa individer gjorde det möjligt för forskare att studera proteinerna de hittade. Metabolomisk profilering identifierade metaboliterna - de molekyler som produceras när livsmedel, läkemedel, kemikalier eller vävnader bryts ner, vilket gör det möjligt för forskare att identifiera den funktionella statusen för celler i kroppen. Och immunmarkörprofilering analyserade de specifika molekylerna som uttrycks av immunceller i proverna.

Indikationer för inflammation och dysfunktion av blod-hjärnbarriären

Data visade ökad dysregulation i prover från DSRD och neuroinflammatoriska patienter jämfört med friska kontrollpatientprover, särskilt uppreglering av flera immunglobulinsekvenser som tyder på neuroinflammation. Dessutom visade DSRD-patientproverna signifikant uppreglering av erytrocytproteiner och leverhärledda plasmaproteiner, vilket tyder på dålig blod-hjärnbarriärintegritet. Immunmarkörprofilen för DSRD-patientproverna liknade också olika andra neuroimmunologiska sjukdomar.

Baserat på dessa resultat fann Dr. Santoro och hans team att cerebrospinalvätskan hos individer med DSRD har proteomiska och metaboliska signaturer som överensstämmer med både neuroinflammation och ökad permeabilitet av blod-hjärnbarriären.

"De proteomiska abnormiteter som identifierats i denna studie bekräftar vad vi har sett i klinisk praxis - immunsystemet är en viktig aktör i DSRD", säger Dr Santoro.

Cerebrospinalvätskan hos DSRD-patienter är också mer jämförbar med den hos patienter med neuroinflammatoriska sjukdomar än med friska kontroller, vilket tyder på en potentiell immunrelaterad orsak till DSRD som kan påverka framtida behandlingsstrategier.

"Konsekvenserna av dessa fynd är djupgående och kommer förhoppningsvis att fungera som nästa steg för att fastställa orsaken till DSRD", förklarar Dr Santoro.

Denna forskning har lett till en klinisk fas IIB-studie som utvärderar säkerheten och effektiviteten av immunterapi hos individer med DSRD. Denna kliniska prövning, utförd med University of Colorado Linda Crnic Institute, är den första i sitt slag vid behandling av DSRD.

Som Dr. Santoro säger, "Vi har kommit långt, men vi har mer att göra!"

Källor: