Meta-analyse onthult de oorzaken van antibioticaresistentie bij zuigelingen

Meta-analyse onthult de oorzaken van antibioticaresistentie bij zuigelingen

Uit een meta-analyse van genetische studies die de microbiota (bacteriën in de darmen) van 1.275 zuigelingen uit 10 landen analyseerden, blijkt dat keizersneden en antibioticagebruik de toename van antibioticaresistentiegenen bij zuigelingen stimuleren, op het ESCMID Global Congress (voorheen ECCMID) in Barcelona, ​​Spanje (27-30 april).

Het onderzoek van onderzoekers van UiT The Artic University of Noorwegen benadrukt de dringende behoefte aan meer onderzoek naar gerichte interventies om de antibioticaresistentie bij zuigelingen te verminderen. Ze speculeren dat probiotica bijvoorbeeld de frequentie van antibioticaresistentiegenen kunnen verminderen en verder onderzoek waard zijn.

Antibioticaresistentie (AMR) is een mondiale noodsituatie op het gebied van de volksgezondheid. Jaarlijks sterven wereldwijd ruim 1,27 miljoen mensen aan medicijnresistente infecties. Als er geen actie wordt ondernomen, zou antimicrobiële resistentie in 2050 kanker kunnen overnemen als de belangrijkste doodsoorzaak ter wereld, waardoor naar schatting 10 miljoen mensen wereldwijd zouden omkomen.

Vanwege hun onvolgroeide immuunsysteem zijn zuigelingen zeer vatbaar voor infecties. Tegelijkertijd zit hun darmmicrobiota vol met diverse bacteriën, waarvan er vele resistentie vertonen tegen een breed spectrum aan antibiotica, zelfs als ze niet worden blootgesteld aan antibiotica. Het darmresistoom – de verzameling antibioticaresistente genen (ARG's) die worden aangetroffen in de genomen van de darmmicroben van baby's – ontstaat wanneer microben onmiddellijk na de geboorte de darmen overspoelen en is een belangrijk stukje van de AMR-puzzel.

Het darmmobiloom – de ophoping van verschillende mobiele genetische elementen (MGE’s) in de darm – speelt een sleutelrol bij de proliferatie van ARG’s. Bacteriën wisselen genetisch materiaal zoals ARG's uit via horizontale genoverdracht. Omdat er zoveel bacteriën in de buurt zijn, bieden de darmen ideale omstandigheden voor deze uitwisseling van ARG's.

Hoewel veel darmbacteriën die ARG's herbergen geen bedreiging vormen voor de gezondheid, worden sommige ARG's verworven door microben met pathogeen potentieel. Wanneer deze genen worden overgedragen op een ziekteverwekker, zijn er ernstige gevolgen voor zowel de individuele patiënt als de samenleving.

Het begrijpen van de factoren die de ontwikkeling van het resistoom en het mobiloom in de darm van het kind beïnvloeden, is daarom cruciaal voor het ontwikkelen van strategieën om de prevalentie van AMR te beteugelen.

Verschillende eerdere klinische onderzoeken hebben belangrijke maar gefragmenteerde inzichten opgeleverd in darmresistentie, maar hun kleine steekproefomvang en inherente vooroordelen (bijvoorbeeld selectiebias en confounding) beperken de generaliseerbaarheid van de resultaten.

Om deze beperkingen te overwinnen, voerden onderzoekers een meta-analyse van babycohorten uit op basis van metagenomische gegevens uit 14 onderzoeken in 10 landen en drie continenten.

Ze onderzochten de mate waarin antibioticagebruik, geboortewijze, vroeggeboorte, voedingspraktijken en geografie de overvloed en diversiteit van ARG's en MGE's beïnvloedden in 3.981 ontlastingsmonsters van het darmmetagenoom van 1.275 zuigelingen. Om het microbioom van baby's te volgen, werden longitudinale monsters verzameld uit de ontlasting van baby's tot de leeftijd van 14 maanden.

De onderzoekers gebruikten gepubliceerde shotgun-metagenomen (ongerichte genetische sequencing van alle darmbacteriën) om de associaties tussen de diversiteit en last van ARG's en MGE's en antibioticagebruik, geboortemodus, vroeggeboorte, voedingspraktijken en geografie te onderzoeken, en om te identificeren welke bacteriesoorten de belangrijkste gastheren zijn van ARG's in de darmen van zuigelingen.

Over het geheel genomen bleek uit de analyses dat antibioticagebruik, keizersnede en vroeggeboorte significant geassocieerd waren met een verminderde diversiteit aan nuttige darmmicroben in vergelijking met voldragen, vaginaal geboren baby's die niet aan antibiotica waren blootgesteld.

Aan de andere kant was vaginale bevalling geassocieerd met een lagere frequentie maar grotere diversiteit aan ARG's vergeleken met keizersnede.

Baby's die vaginaal geboren worden, worden blootgesteld aan meer vaginale en darmbacteriën dan baby's geboren via een keizersnede, die voornamelijk worden blootgesteld aan huidbacteriën. Omdat bacteriën correleren met de accumulatie van antibioticaresistente genen in de darmen, wordt een grotere diversiteit aan antibioticaresistente genen verwacht bij vaginaal geboren baby's. De aanwezigheid van hogere niveaus van bepaalde commensale bacteriën – die hun gastheer voorzien van essentiële voedingsstoffen en deze helpen verdedigen tegen opportunistische pathogenen – kan echter leiden tot onderdrukking van pathogene bacteriën (die waarschijnlijk grotere hoeveelheden antibiotica bevatten) bij vaginaal geboren baby’s. resistente genen), waardoor de algehele frequentie wordt verlaagd.

Ahmed Barghet, hoofdauteur van UiT The Artic University of Noorwegen

Zoals verwacht bleek uit de analyses dat antibioticagebruik geassocieerd was met hogere ARG- en MGE-frequenties. Het gebruik van antibiotica had echter geen significante invloed op de diversiteit van ARG's.

Verrassend genoeg vertoonden uitsluitend zuigelingen die borstvoeding kregen geen significante effecten op de ARG-diversiteit of -frequentie.

Belangrijk is dat de onderzoekers 199 klinisch relevante ARG's ontdekten (die resistentie verlenen tegen klinisch relevante antibiotica) waarvan de diversiteit tijdens de eerste twee levensjaren toenam met de leeftijd. "De diversiteit van ARG's nam in de loop van de tijd toe, wat de diversiteit van bacteriën weerspiegelt. De overvloed aan ARG's nam echter in de loop van de tijd af, mogelijk als gevolg van een vermindering van de overvloed aan pathogene bacteriën zoals:Escherichia colizegt Bargheet.

Interessant genoeg hadden twee Afrikaanse cohorten (uit Zimbabwe en Zuid-Afrika) statistisch significante en hogere ARG- en MGE-frequenties vergeleken met de Europese cohorten. “Het is mogelijk dat Zimbabwe en Zuid-Afrika meer antibiotica gebruikten in hun zuigelingencohorten dan de Europeanen”, zegt Barghet. “In Zimbabwe is de regulering en controle van antibiotica niet zo streng als in sommige regio’s van Europa, wat betekent dat antibiotica vaak zonder recept en zonder recept kunnen worden gekocht, waardoor de antibioticaresistentie mogelijk wordt verergerd.”

De auteurs bevestigden dit verderE. colials de belangrijkste gastheer van ARG's in de darmen van zuigelingen. Zorgwekkend is dat bijna de helft van de ARGs co-lokaliseert met plasmiden, waardoor een efficiënte overdracht tussen bacteriën mogelijk is. Afgezien daarvan,E. coliHet is gebleken dat de stamdiversiteit afneemt tijdens het geven van borstvoeding, maar toeneemt met de leeftijd. Interessant genoeg had het gebruik van antibiotica geen significante invloed op de ziekteE. coliverscheidenheid aan variëteiten.

“Onze meta-analyse van het beschikbare bewijsmateriaal laat duidelijk zien dat keizersneden, antibioticagebruik en vroeggeboorte een onderschatte rol spelen bij antibioticaresistentie bij zuigelingen door het resistoom en mobiloom vroeg in het leven te veranderen, wat leidt tot een verhoogd darmtransport van antibioticaresistentiegenen.” mobiele genetische elementen”, zegt Bargeet.

"Dit heeft belangrijke implicaties voor de antibioticaresistentiecrisis. Door inzicht te krijgen in deze factoren willen we gerichte interventies ontwikkelen, zoals probiotica, die het aantal sterfgevallen als gevolg van antibioticaresistentie aanzienlijk kunnen verminderen. Dit onderzoek gaat niet alleen in op een urgent mondiaal gezondheidsprobleem." Maar in de toekomst blijft onze focus liggen op het vertalen van deze bevindingen in uitvoerbare strategieën die levens kunnen redden en de verspreiding van resistente infecties kunnen tegengaan.

Ondanks de belangrijke bevindingen merken de auteurs verschillende beperkingen op, waaronder dat de effecten van ziekenhuisopnames en andere klinische variabelen in deze analyse niet konden worden onderzocht vanwege ontbrekende gegevens.

Bronnen: