Metaanalys avslöjar drivkrafter till antibiotikaresistens hos spädbarn

Metaanalys avslöjar drivkrafter till antibiotikaresistens hos spädbarn

En metaanalys av genetiska studier som analyserade mikrobiotan (bakterier i tarmen) hos 1 275 spädbarn från 10 länder visar att kejsarsnitt och antibiotikaanvändning driver ökningen av antibiotikaresistensgener hos spädbarn, vid ESCMID Global Congress (tidigare ECCMID) i Barcelona, ​​​​Spanien (27 april).

Studien av forskare vid UiT Norges konstuniversitet belyser det akuta behovet av mer forskning om riktade insatser för att minska antibiotikaresistens hos spädbarn. De spekulerar i att probiotika till exempel skulle kunna minska frekvensen av antibiotikaresistensgener och är värda att studera vidare.

Antibiotikaresistens (AMR) är en global hälsonödsituation. Mer än 1,27 miljoner människor världen över dör av läkemedelsresistenta infektioner varje år. Om inga åtgärder vidtas kan antimikrobiell resistens ta över cancer som världens ledande dödsorsak år 2050, och uppskattningsvis döda 10 miljoner människor världen över.

På grund av deras omogna immunsystem är spädbarn mycket mottagliga för infektioner. Samtidigt är deras tarmmikrobiota full av olika bakterier, av vilka många uppvisar resistens mot ett brett spektrum av antibiotika, även när de inte utsätts för antibiotika. Tarmresistomet – samlingen av antibiotikaresistenta gener (ARG) som finns i arvsmassan hos spädbarns tarmmikrober – uppstår när mikrober översvämmar tarmen direkt efter födseln och är en viktig del av AMR-pusslet.

Tarmmobilomen – ackumuleringen av olika mobila genetiska element (MGE) i tarmen – spelar en nyckelroll i spridningen av ARG. Bakterier utbyter genetiskt material såsom ARG genom horisontell genöverföring. Eftersom det finns så många bakterier i närheten, ger tarmen idealiska förutsättningar för detta utbyte av ARG.

Medan många tarmbakterier som hyser ARG inte utgör ett hot mot hälsan, förvärvas vissa ARG av mikrober med patogen potential. När dessa gener överförs till en patogen får det allvarliga konsekvenser för både den enskilde patienten och samhället.

Att förstå de faktorer som påverkar utvecklingen av resistom och mobilom i spädbarnets tarm är därför avgörande för att utveckla strategier för att stävja AMR-prevalensen.

Flera tidigare kliniska studier har gett viktiga men fragmenterade insikter om tarmresistom, men deras små provstorlekar och inneboende fördomar (t.ex. selektionsbias och confounding) begränsar resultatens generaliserbarhet.

För att övervinna dessa begränsningar genomförde forskare en metaanalys av spädbarnskohorter baserad på metagenomikdata från 14 studier i 10 länder och tre kontinenter.

De undersökte i vilken utsträckning antibiotikaanvändning, födelsesätt, för tidig födsel, matningsmetoder och geografi påverkade mängden och mångfalden av ARG och MGE i 3 981 avföringsprover från tarmmetagenomet hos 1 275 spädbarn. För att spåra spädbarnens mikrobiom togs longitudinella prover från spädbarnens avföring upp till 14 månaders ålder.

Forskarna använde publicerade hagelgevärsmetagenom (oriktad genetisk sekvensering av alla tarmlevande bakterier) för att undersöka sambanden mellan mångfalden och bördan av ARG och MGE och antibiotikaanvändning, födelseläge, för tidig födsel, matningsmetoder och geografi, och för att identifiera vilka bakteriearter som är de primära värdarna för ARG hos spädbarn.

Sammantaget fann analyserna att antibiotikaanvändning, kejsarsnitt och för tidig födsel var signifikant associerade med minskad mångfald av nyttiga tarmmikrober jämfört med fullgångna, vaginalt födda spädbarn som inte exponerades för antibiotika.

Å andra sidan var vaginal förlossning associerad med lägre frekvens men större mångfald av ARG jämfört med kejsarsnitt.

Spädbarn som föds vaginalt utsätts för fler vaginal- och tarmbakterier än spädbarn som föds med kejsarsnitt, som i första hand exponeras för hudbakterier. Eftersom bakterier korrelerar med ackumuleringen av antibiotikaresistenta gener i tarmen, förväntas en större mångfald av antibiotikaresistenta gener hos vaginalt födda spädbarn. Förekomsten av högre nivåer av vissa kommensala bakterier - som förser värden med viktiga näringsämnen och hjälper till att försvara den mot opportunistiska patogener - kan orsaka undertryckande av patogena bakterier (som sannolikt innehåller större mängder antibiotika) hos vaginalt födda spädbarn. resistenta gener), vilket minskar den totala frekvensen.

Ahmed Barghet, huvudförfattare till UiT The Artic University of Norway

Som väntat visade analyserna att antibiotikaanvändning var associerad med högre ARG- och MGE-frekvenser. Användningen av antibiotika hade dock ingen betydande inverkan på mångfalden av ARG.

Överraskande nog visade enbart ammade spädbarn inga signifikanta effekter på ARG-diversitet eller frekvens.

Viktigt är att forskarna upptäckte 199 kliniskt relevanta ARG (som ger resistens mot kliniskt relevanta antibiotika) vars mångfald ökade med åldern under de första två levnadsåren. "Mångfalden av ARG ökade med tiden, vilket återspeglar mångfalden av bakterier. Mångfalden av ARG minskade dock över tiden, möjligen på grund av en minskning av mängden patogena bakterier som:Escherichia colisäger Barghet.

Intressant nog hade två afrikanska kohorter (från Zimbabwe och Sydafrika) statistiskt signifikanta och högre ARG- och MGE-frekvenser jämfört med de europeiska kohorterna. "Det är möjligt att Zimbabwe och Sydafrika använde mer antibiotika i sina spädbarnskohorter än européerna", säger Barghet. "I Zimbabwe är regleringen och kontrollen av antibiotika inte lika strikt som i vissa regioner i Europa, vilket innebär att antibiotika ofta kan köpas receptfritt och utan recept, vilket kan förvärra antibiotikaresistensen."

Författarna bekräftade detta ytterligareE. colisom huvudvärden för ARG i tarmen hos spädbarn. Oroväckande nog samlokaliserar nästan hälften av ARG med plasmider, vilket möjliggör effektiv överföring mellan bakterier. Bortsett från det,E. coliStammångfalden har visat sig minska under amning men öka med åldern. Intressant nog hade användningen av antibiotika ingen betydande inverkan på sjukdomenE. coliolika sorter.

"Vår metaanalys av tillgängliga bevis visar tydligt att kejsarsnitt, antibiotikaanvändning och för tidig födsel spelar en underskattad roll i antibiotikaresistens hos spädbarn genom att förändra resistom och mobilom tidigt i livet, vilket leder till ökad tarmtransport av antibiotikaresistensgener." mobila genetiska element”, säger Barghet.

"Detta har viktiga konsekvenser för antibiotikaresistenskrisen. Genom att få insikt i dessa faktorer siktar vi på att utveckla riktade insatser, såsom probiotika, som avsevärt skulle kunna minska antalet dödsfall orsakade av antibiotikaresistens. Denna forskning tar inte bara upp en akut global hälsoutmaning." Men framöver förblir vårt fokus på att översätta dessa fynd till handlingskraftiga strategier som kan rädda liv och bromsa spridningen av resistenta infektioner.

Trots de viktiga fynden noterar författarna flera begränsningar, inklusive att effekterna av sjukhusinläggningar och andra kliniska variabler inte kunde undersökas i denna analys på grund av saknade data.

Källor: