Den nya substansen V-161 ger hopp i kampen mot antibiotikaresistenta bakterier

Den nya substansen V-161 ger hopp i kampen mot antibiotikaresistenta bakterier

V-161, en ny förening som riktar sig mot Na+ -V-ATPase-enzymet i vankomycinresistent enterokockavföring (VRE), minskar avsevärt bakterietillväxt och kolonisering. En nyligen genomförd studie har visat ett lovande tillvägagångssätt för att bekämpa antibiotikaresistens genom att identifiera en förening, V-161, som hämmar ett natriumpumpande enzym som är avgörande för överlevnaden av VRE under alkaliska förhållanden i tarmen samtidigt som de nyttiga bakterierna bevaras. Detta genombrott ger hopp om att behandla sjukhusförvärvade infektioner och bekämpa det globala hotet från antibiotikaresistenta bakterier.

Ökningen av antibiotikaresistenta bakterier är ett globalt hälsoproblem. Studier förutspår över tio miljoner dödsfall per år till 2050 på grund av dessa resistenta infektioner. Världshälsoorganisationen (WHO) har identifierat tolv kritiska antibiotikaresistenta patogener, inklusive vankomycinresistenta enterokocker (VRE), såsom:Enterococcus faecium(E. faecium). VRE leder till allvarliga sjukhusförvärvade infektioner som endokardit och sepsis och har utvecklat resistens mot flera antibiotika, vilket visar på det akuta behovet av nya antimikrobiella behandlingar.

Som svar på denna kris har ett team av forskare under ledning av professor Takeshi Murata från Graduate School of Science vid Chiba University, Japan, upptäckt en lovande ny förening, V-161, som effektivt hämmar tillväxten av VRE. Hennes forskning undersökte ett natriumpumpande enzymE. Hiraeen nära släkting tillE. faeciumanvänds som en säkrare, mer förutsägbar modell för att studera enzymet. Teamet bestod av assisterande professor Kano Suzuki, första författare från Graduate School of Science vid Chiba University; docent Yoshiyuki Goto från Medical Mycology Research Center vid Chiba University; Professor Toshiya Senda och docent Toshio Moriya från Structural Biology Research Center High Energy Accelerator Research Organisation; och professor Ryota Iino från Institutet för molekylär vetenskap, National Institutes of Natural Sciences. Denna studie, publicerad online iNaturlig struktur och molekylärbiologiDen 21 november 2024 antog hypotesen att Na+-transporterande V-ATPas skulle kunna spela en nyckelroll i utvecklingen av ett antibiotikum som specifikt riktar sig mot VRE utan att påverka de nyttiga bakterierna.

Dr Murata förklarar,"Detta enzym hjälper till att göra detta. Detta gör Na+-transporterande V-ATPas i VRE till ett idealiskt mål för selektiva antimikrobiella behandlingar."Han säger vidare,"Vi screenade över 70 000 föreningar för att identifiera potentiella hämmare av enzymet Na+-V-ATPas. Bland dessa stod V-161 ut som en stark kandidat, som visade betydande effektivitet för att minska VRE-tillväxt under alkaliska förhållanden - en miljö som är avgörande för överlevnaden av denna resistenta patogen."Därefter visade ytterligare studier att V-161 inte bara hämmade enzymfunktionen utan också minskade VRE-kolonisering i musens tunntarm, vilket framhävde dess terapeutiska potential.

Ett nyckelfynd av denna studie var den högupplösta strukturella analysen av enzymets membran V0-domän, som avslöjade detaljerade insikter om hur V-161 binder till det och stör enzymfunktionen. V-161 riktar sig mot gränssnittet mellan C-ringen och A-subenheten av enzymet och blockerar effektivt natriumtransport. Denna strukturella information är avgörande för att förstå hur substansen fungerar och ger en grund för att utveckla läkemedel som riktar sig mot detta enzym.

Dr Murata förklarar,"Resultaten från strukturanalyser kan användas för att utveckla behandlingar för andra eldfasta bakterier och även ge underlag för att ta fram viktiga riktlinjer för framtida läkemedelsutveckling."Han tillägger vidare,"Vi hoppas att utvecklingen av innovativa behandlingar inte bara för VRE utan också för ett brett spektrum av läkemedelsresistenta bakterier kommer att avsevärt främja behandlingen av läkemedelsresistenta infektioner."

Även om resultaten är lovande, konstaterar studien också att ytterligare forskning behövs för att göra V-161 ännu mer effektiv och förbättra dess effektivitet mot ett bredare spektrum av bakteriestammar. Trots dessa utmaningar representerar resultaten betydande framsteg i utvecklingen av nya terapeutiska medel för att bekämpa VRE och andra antibiotikaresistenta bakterier. Som en del av pågående ansträngningar att förfina V-161, planerar forskargruppen att testa den mot andra bakteriestammar för att ytterligare utvärdera dess potential.

Dr Murata, sa Dr Murata att reflektera över dessa resultat."Vi hoppas att denna insats i slutändan kommer att bli framgångsrik
Leverera effektivare behandlingar för infektioner orsakade av VRE och andra läkemedelsresistenta bakterier, vilket har en betydande inverkan på områdena infektionssjukdomar och folkhälsa. "Det slutliga målet är att utveckla en ny klass av antibiotika som inte bara kompletterar befintliga behandlingar utan också kan fungera som en kraftfull lösning för att bekämpa det eskalerande hotet om antibiotikaresistens.

Källor: