Breakthrough Discovery nabízí naději na účinnější léčbu malárie

Breakthrough Discovery nabízí naději na účinnější léčbu malárie

Rezistence na antimalarika je naléhavým problémem v boji proti šíření malárie po celém světě. V nové studii vědci z Dětské nemocnice ve Filadelfii (Chop) objevili klíčový proces, kterým parazité malárie zapojují enzym lidských krevních buněk, který by mohl poskytnout nový přístup k antimalarické léčbě. Výsledky byly dnes zveřejněny v časopiseProceedings of the National Academy of SciencesPoskytněte nové poznatky o navrhování léků, které účinněji léčí pacienty postižené touto ničivou infekční chorobou.

Navzdory mnoha lékům a preventivním strategiím k léčbě nebo zastavení šíření malárie, život ohrožující onemocnění nadále infikuje více než 250 milionů lidí, což má za následek více než 600 000 úmrtí, z nichž většina se vyskytuje u dětí do 5 let věku. Když nastane tento problém, paraziti malárie se stali odolnými vůči téměř všem dostupným antimalarickým lékům. Zatímco třída léků známá jako kombinované terapie založené na artemisininu (ACT) pomohla zachránit miliony životů, které by si jinak vyžádala malárie, v jihovýchodní Asii a Africe byly nalezeny kmeny malárie odolné vůči obchodu. V boji proti této nemoci jsou naléhavě zapotřebí nové léčebné strategie.

Mnoho potenciálních léků selhává ve vývoji, protože jsou špatně absorbovány v gastrointestinálním traktu nebo jsou absorbovány a odstraněny z těla příliš rychle. Slibnou strategií pro vývoj léků je však použití proléčiv, které se používají ke zlepšení schopnosti léku absorbovat se nebo dosáhnout svého cíle. Proléčiva působí jako trojský kůň v tom, že jsou schopna nabídnout cílenější útok proti infekcím a nemocem, jakmile proniknou a dosáhnou příslušných tkání nebo buněk. Proléčiva jsou však neaktivní a typicky musí být aktivována enzymem, aby se dosáhlo jejich požadovaného účinku. Výzkumníci z Chopu chtěli porozumět tomu, jak se aktivují antimalarické progs, aby identifikovali způsob, jak účinněji léčit malárii.

Proléčivo je lákavá strategie, protože tyto léky mají způsoby, jak dosáhnout ochranných vrstev, které nabízejí membrány parazita a hostitelských buněk, a také lékovou hlavici, která parazita účinně zabíjí. Pracovali jsme na prolécích, které by mohly být účinné při léčbě malárie, ale také se musíme naučit, jaké typy enzymů v parazitu mohou aktivovat proléčivo, protože tyto informace jsou zásadní pro pochopení podstaty cíle pro budoucí antimalarické strategie. “

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, hlavní autor studie, vedoucí oddělení infekčních nemocí v Chopu

V této studii vědci zjistili, že lidský enzym acylpeptidhydroláza (Apeh) je klíčovým aktivačním enzymem několika antimalarických proléčiv známých jako lipofilní esterová proléčiva. Enzym Apeh se normálně nachází v červených krvinkách. V případě malárie je však enzym absorbován do cytoplazmy parazita, kde si Apeh zachovává svou aktivitu. Výsledky výzkumníků naznačují, že Apeh aktivuje antimalarické progly v parazitu a významně zvyšuje účinnost lipofilních esterových produktů.

I když bylo toto zjištění neočekávané, vědci poznamenávají, že by to mohlo pomoci navrhnout „odolné“ prosgy. Mutace v enzymech aktivujících proléčiva jsou běžným mechanismem rezistence k antimikrobiálním lékům. Parazit by však nebyl schopen mutovat hostitelský enzym, čímž by se snížila pravděpodobnost, že by se tímto mechanismem mohla vyvinout rezistence na léky.

"Na základě našich zjištění se domníváme, že použití internalizovaného hostitelského enzymu by tyto problémy obešlo a umožnilo navrhnout proléčiva s vyššími bariérami proti lékové rezistenci," řekl autor první studie Sesh A. Sundararaman, MD, vedoucí lékař v Divize infekčních chorob ve společnosti Chops. "To by mohlo nakonec vést k vývoji proléčiv specifických pro parazity nebo bakterie, které jsou méně závislé na specifických enzymech."

Tato studie byla podpořena PIDS-ST. Jude Children's Research Hospital Fellowship Award in Basic and Translational Science, The National Institutes of Health Grants R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, The Doris Duke Foundation Paragon of Research Excellence Award, The Indiana Academy of Sciences Senior Research Grant a Chop.

Zdroje: