Το Breakthrough Discovery προσφέρει ελπίδα για μια πιο αποτελεσματική θεραπεία της ελονοσίας

Το Breakthrough Discovery προσφέρει ελπίδα για μια πιο αποτελεσματική θεραπεία της ελονοσίας

Η αντοχή στα φάρμακα κατά της ελονοσίας είναι ένα πιεστικό ζήτημα για την καταπολέμηση της εξάπλωσης της ελονοσίας παγκοσμίως. Σε μια νέα μελέτη, ερευνητές στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας (Chop) ανακάλυψαν μια βασική διαδικασία με την οποία τα παράσιτα της ελονοσίας εμπλέκουν ένα ένζυμο ανθρώπινων κυττάρων του αίματος που θα μπορούσε να προσφέρει μια νέα προσέγγιση στην ανθελονοσιακή θεραπεία. Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν σήμερα στο περιοδικόΠρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας ΕπιστημώνΠαρέχετε νέες ιδέες για το σχεδιασμό φαρμάκων που θεραπεύουν πιο αποτελεσματικά τους ασθενείς που έχουν προσβληθεί από αυτή την καταστροφική μολυσματική ασθένεια.

Παρά τα πολλά φάρμακα και τις προληπτικές στρατηγικές για τη θεραπεία ή την αναστολή της εξάπλωσης της ελονοσίας, η απειλητική για τη ζωή ασθένεια συνεχίζει να μολύνει περισσότερους από 250 εκατομμύρια ανθρώπους, με αποτέλεσμα περισσότερους από 600.000 θανάτους, οι περισσότεροι από τους οποίους συμβαίνουν σε παιδιά κάτω των 5 ετών. Όταν προκύπτει αυτή η πρόκληση, τα παράσιτα της ελονοσίας έχουν γίνει ανθεκτικά σχεδόν σε κάθε διαθέσιμη ανθελονοσιακή θεραπεία. Ενώ μια κατηγορία φαρμάκων που είναι γνωστές ως συνδυαστικές θεραπείες με βάση την αρτεμισινίνη (ACT) έχουν βοηθήσει να σωθούν εκατομμύρια ζωές που διαφορετικά θα είχαν στοιχίσει από την ελονοσία, στελέχη ελονοσίας ανθεκτικά στο εμπόριο έχουν βρεθεί στη Νοτιοανατολική Ασία και την Αφρική. Απαιτούνται επειγόντως νέες θεραπευτικές στρατηγικές για την καταπολέμηση αυτής της ασθένειας.

Πολλά πιθανά φάρμακα αποτυγχάνουν στην ανάπτυξη επειδή απορροφώνται ελάχιστα στο γαστρεντερικό σωλήνα ή απορροφώνται και απομακρύνονται από το σώμα πολύ γρήγορα. Ωστόσο, μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την ανάπτυξη φαρμάκων είναι η χρήση προφαρμάκων, τα οποία χρησιμοποιούνται για τη βελτίωση της ικανότητας ενός φαρμάκου να απορροφάται ή να φτάσει στο στόχο του. Τα προφάρμακα λειτουργούν σαν δούρειος ίππος καθώς είναι σε θέση να προσφέρουν μια πιο στοχευμένη επίθεση ενάντια σε λοιμώξεις και ασθένειες μόλις διεισδύσουν και φτάσουν στους σχετικούς ιστούς ή κύτταρα. Ωστόσο, τα προφάρμακα είναι ανενεργά και τυπικά πρέπει να ενεργοποιούνται από ένα ένζυμο για να επιτευχθεί το επιθυμητό αποτέλεσμα. Οι ερευνητές του Chop ήθελαν να καταλάβουν πώς ενεργοποιούνται τα ανθελονοσιακά προγράμματα για να εντοπίσουν έναν τρόπο για την αποτελεσματικότερη θεραπεία της ελονοσίας.

Η λήψη προφαρμάκων είναι μια δελεαστική στρατηγική επειδή αυτά τα φάρμακα έχουν μεθόδους για να φτάσουν στα προστατευτικά στρώματα που προσφέρουν οι μεμβράνες του παρασίτου και των κυττάρων του ξενιστή, καθώς και μια κεφαλή φαρμάκου που σκοτώνει αποτελεσματικά το παράσιτο. Εργαζόμαστε σε προφάρμακα που θα μπορούσαν να είναι αποτελεσματικά για τη θεραπεία της ελονοσίας, αλλά πρέπει επίσης να μάθουμε ποιοι τύποι ενζύμων μέσα στο παράσιτο μπορούν να ενεργοποιήσουν το προφάρμακο, καθώς αυτές οι πληροφορίες είναι κρίσιμες για την κατανόηση της φύσης του στόχου για μελλοντικές στρατηγικές κατά της ελονοσίας. "

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, ανώτερος συγγραφέας μελέτης, επικεφαλής μολυσματικών ασθενειών στο Chop

Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι ένα ανθρώπινο ένζυμο ακυλοπεπτιδική υδρολάση (Apeh) είναι το βασικό ενεργοποιητικό ένζυμο πολλών ανθελονοσιακών προφαρμάκων γνωστών ως προφάρμακα λιπόφιλων εστέρων. Το ένζυμο Apeh βρίσκεται κανονικά στα ερυθρά αιμοσφαίρια. Ωστόσο, στην περίπτωση της ελονοσίας, το ένζυμο απορροφάται στο κυτταρόπλασμα του παρασίτου, όπου το Apeh διατηρεί τη δραστηριότητά του. Τα αποτελέσματα των ερευνητών υποδηλώνουν ότι το Apeh ενεργοποιεί τα ανθελονοσιακά progs μέσα στο παράσιτο και αυξάνει σημαντικά την αποτελεσματικότητα των προϊόντων λιπόφιλων εστέρων.

Αν και αυτό το εύρημα ήταν απροσδόκητο, οι ερευνητές σημειώνουν ότι θα μπορούσε να βοηθήσει στο σχεδιασμό «στεγανών στην αντίσταση» προοπτικών. Οι μεταλλάξεις σε ένζυμα που ενεργοποιούν το προφάρμακο είναι ένας κοινός μηχανισμός αντοχής στα αντιμικροβιακά φάρμακα. Ωστόσο, το παράσιτο δεν θα μπορούσε να μεταλλάξει ένα ένζυμο ξενιστή, μειώνοντας την πιθανότητα να αναπτυχθεί ανθεκτικότητα στο φάρμακο μέσω αυτού του μηχανισμού.

«Με βάση τα ευρήματά μας, πιστεύουμε ότι η χρήση ενός εσωτερικευμένου ενζύμου ξενιστή θα παρακάμψει αυτά τα προβλήματα και θα επέτρεπε τον σχεδιασμό προφαρμάκων με υψηλότερους φραγμούς στην αντοχή στα φάρμακα», δήλωσε ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης Sesh A. Sundararaman, MD, ανώτερος ιατρός στο Τμήμα Λοιμωδών Νοσημάτων στο Chops. «Αυτό θα μπορούσε τελικά να οδηγήσει στην ανάπτυξη προφαρμάκων ειδικά για παράσιτα ή βακτήρια που εξαρτώνται λιγότερο από συγκεκριμένα ένζυμα».

Αυτή η μελέτη υποστηρίχθηκε από το PIDS-ST. Jude Children's Research Hospital Fellowship Award in Basic and Translational Science, The National Institutes of Health Grants R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, The Doris Duke Foundation Paragon of Research Excellence Award, The Indiana Academy of Sciences Senior Research Grant, και Chop.

Πηγές: