Breakthrough Discovery ofrece esperanza para un tratamiento más eficaz contra la malaria

Breakthrough Discovery ofrece esperanza para un tratamiento más eficaz contra la malaria

La resistencia a los medicamentos antipalúdicos es una cuestión apremiante en la lucha contra la propagación de la malaria en todo el mundo. En un nuevo estudio, investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia (Chop) descubrieron un proceso clave mediante el cual los parásitos de la malaria interactúan con una enzima de las células sanguíneas humanas que podría proporcionar un nuevo enfoque para el tratamiento antipalúdico. Los resultados publicados hoy en la revista.Actas de la Academia Nacional de CienciasProporcionar nuevos conocimientos sobre el diseño de medicamentos que traten de forma más eficaz a los pacientes afectados por esta devastadora enfermedad infecciosa.

A pesar de muchos medicamentos y estrategias preventivas para tratar o detener la propagación de la malaria, la enfermedad potencialmente mortal continúa infectando a más de 250 millones de personas, provocando más de 600.000 muertes, la mayoría de las cuales ocurren en niños menores de 5 años. Cuando surge este desafío, los parásitos de la malaria se han vuelto resistentes a casi todos los tratamientos antipalúdicos disponibles. Si bien una clase de medicamentos conocidos como terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) han ayudado a salvar millones de vidas que de otro modo se habrían cobrado la malaria, se han encontrado cepas de malaria resistentes al comercio en el sudeste asiático y África. Se necesitan urgentemente nuevas estrategias de tratamiento para combatir esta enfermedad.

Muchos fármacos potenciales fracasan en su desarrollo porque se absorben mal en el tracto gastrointestinal o se absorben y eliminan del cuerpo demasiado rápido. Sin embargo, una estrategia prometedora para el desarrollo de fármacos es el uso de profármacos, que se utilizan para mejorar la capacidad de un fármaco para ser absorbido o alcanzar su objetivo. Los profármacos actúan como un caballo de Troya en el sentido de que son capaces de ofrecer un ataque más específico contra infecciones y enfermedades una vez que se abren paso y alcanzan los tejidos o células relevantes. Sin embargo, los profármacos son inactivos y normalmente deben ser activados por una enzima para lograr el efecto deseado. Los investigadores de Chop querían comprender cómo se activan los programas antipalúdicos para identificar una forma de tratar la malaria de manera más eficaz.

La profármaco es una estrategia tentadora porque estos fármacos tienen métodos para alcanzar las capas protectoras que ofrecen las membranas del parásito y las células huésped, así como una ojiva que mata eficazmente al parásito. Hemos estado trabajando en profármacos que podrían ser eficaces para tratar la malaria, pero también necesitamos saber qué tipos de enzimas dentro del parásito pueden activar el profármaco, ya que esta información es fundamental para comprender la naturaleza del objetivo de futuras estrategias antipalúdicas. “

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, autora principal del estudio, jefa de enfermedades infecciosas de Chop

En este estudio, los investigadores encontraron que una enzima humana acilpéptido hidrolasa (Apeh) es la enzima activadora clave de varios profármacos antipalúdicos conocidos como profármacos de éster lipófilo. La enzima Apeh normalmente se encuentra en los glóbulos rojos. Sin embargo, en el caso de la malaria, la enzima se absorbe en el citoplasma del parásito, donde Apeh conserva su actividad. Los resultados de los investigadores sugieren que Apeh activa los programas antipalúdicos dentro del parásito y aumenta significativamente la eficacia de los productos de éster lipófilo.

Si bien este hallazgo fue inesperado, los investigadores señalan que podría ayudar a diseñar progs "resistentes a la resistencia". Las mutaciones en las enzimas activadoras de profármacos son un mecanismo común de resistencia a los fármacos antimicrobianos. Sin embargo, el parásito no podría mutar una enzima del huésped, lo que reduciría la probabilidad de que se desarrollara resistencia a los medicamentos a través de este mecanismo.

"Según nuestros hallazgos, creemos que el uso de una enzima huésped internalizada evitaría estos problemas y permitiría el diseño de profármacos con mayores barreras a la resistencia a los medicamentos", dijo el primer autor del estudio, Dr. Sesh A. Sundararaman, médico senior de la División de Enfermedades Infecciosas de Chops. "Esto podría conducir eventualmente al desarrollo de profármacos específicos para parásitos o bacterias que sean menos dependientes de enzimas específicas".

Este estudio fue apoyado por el PIDS-ST. Premio de beca Jude Children's Research Hospital en ciencias básicas y traslacionales, subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, premio Paragon of Research Excellence de la Fundación Doris Duke, beca de investigación senior de la Academia de Ciencias de Indiana y Chop.

Fuentes: