Läbimurre Discovery pakub lootust tõhusamale malaariaravile

Läbimurre Discovery pakub lootust tõhusamale malaariaravile

Malaariaravimiresistentsus on pakiline probleem malaaria leviku vastu võitlemisel kogu maailmas. Uues uuringus avastasid Philadelphia lastehaigla (Chop) teadlased võtmeprotsessi, mille käigus malaariaparasiidid seovad inimese vererakkude ensüümi, mis võib pakkuda uut lähenemisviisi malaariavastasele ravile. Tulemused avaldati täna ajakirjasProceedings of the National Academy of SciencesAndke uusi teadmisi selliste ravimite väljatöötamise kohta, mis ravivad tõhusamalt selle laastava nakkushaiguse all kannatavaid patsiente.

Vaatamata paljudele ravimitele ja ennetusstrateegiatele malaaria ravimiseks või leviku peatamiseks, nakatab eluohtlik haigus jätkuvalt rohkem kui 250 miljonit inimest, mille tulemuseks on üle 600 000 surmajuhtumi, millest enamik esineb alla 5-aastastel lastel. Kui see väljakutse ilmneb, on malaariaparasiidid muutunud resistentseks peaaegu kõigi saadaolevate malaariavastaste ravimite suhtes. Kuigi artemisiniinipõhise kombineeritud ravina (ACT) tuntud ravimite klass on aidanud päästa miljoneid inimelusid, mille malaaria oleks muidu nõudnud, on Kagu-Aasias ja Aafrikas leitud kaubandusresistentseid malaariatüvesid. Selle haiguse vastu võitlemiseks on kiiresti vaja uusi ravistrateegiaid.

Paljud potentsiaalsed ravimid ebaõnnestuvad väljatöötamisel, kuna need imenduvad seedetraktis halvasti või imenduvad ja eemaldatakse organismist liiga kiiresti. Ravimiarenduse paljutõotav strateegia on aga eelravimite kasutamine, mida kasutatakse ravimi imendumisvõime parandamiseks või eesmärgi saavutamiseks. Eelravimid toimivad nagu Trooja hobune, sest nad suudavad pakkuda sihipärasemat rünnakut infektsioonide ja haiguste vastu, kui nad läbi murdvad ja vastavatesse kudedesse või rakkudesse jõuavad. Eelravimid on aga mitteaktiivsed ja tavaliselt peavad need soovitud toime saavutamiseks aktiveerima ensüümi abil. Chopi teadlased soovisid mõista, kuidas aktiveeritakse malaariavastased ravimid, et teha kindlaks viis malaaria tõhusamaks raviks.

Eelravimite kasutamine on ahvatlev strateegia, kuna nendel ravimitel on meetodid parasiidi ja peremeesrakkude membraanide pakutavate kaitsekihtideni jõudmiseks, aga ka ravimilõhkepea, mis tapab parasiidi tõhusalt. Oleme töötanud eelravimite kallal, mis võiksid olla tõhusad malaaria ravis, kuid peame ka õppima, millist tüüpi ensüümid parasiidis võivad eelravimit aktiveerida, kuna see teave on tulevaste malaariavastaste strateegiate sihtmärgi olemuse mõistmiseks ülioluline. “

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, uuringu vanemautor, Chopi nakkushaiguste juht

Selles uuringus leidsid teadlased, et inimese ensüüm atsüülpeptiidhüdrolaas (Apeh) on mitmete malaariavastaste eelravimite, mida tuntakse lipofiilsete estri eelravimitena, peamine aktiveeriv ensüüm. Apeh ensüümi leidub tavaliselt punastes verelibledes. Malaaria puhul aga imendub ensüüm parasiidi tsütoplasmasse, kus Apeh oma aktiivsust säilitab. Teadlaste tulemused näitavad, et Apeh aktiveerib parasiidis malaariavastaseid proge ja suurendab oluliselt lipofiilsete estrite toodete efektiivsust.

Kuigi see leid oli ootamatu, märgivad teadlased, et see võib aidata kavandada "resistentsuskindlaid" tulemusi. Eelravimit aktiveerivate ensüümide mutatsioonid on antimikroobsete ravimite suhtes resistentsuse tavaline mehhanism. Parasiit ei suudaks aga peremeesensüümi muteerida, vähendades tõenäosust, et selle mehhanismi kaudu võib tekkida ravimiresistentsus.

"Meie leidude põhjal usume, et sisestatud peremeesensüümi kasutamine väldiks neid probleeme ja võimaldaks kavandada eelravimeid, millel on suurem ravimiresistentsuse barjäär," ütles esimese uuringu autor Sesh A. Sundararaman, MD, Chopsi nakkushaiguste osakonna vanemarst. "See võib lõpuks viia parasiidi- või bakterispetsiifiliste eelravimite väljatöötamiseni, mis on vähem sõltuvad konkreetsetest ensüümidest."

Seda uuringut toetas PIDS-ST. Jude'i lasteuuringute haigla stipendiumiauhind alus- ja tõlketeaduses, riiklike terviseinstituutide stipendium R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, Doris Duke'i fondi teadustöö tipptaseme auhind, Indiana Teaduste Akadeemia vanemteaduri stipendium ja Chop.

Allikad: