Breakthrough Discovery tarjoaa toivoa tehokkaammasta malarian hoidosta

Breakthrough Discovery tarjoaa toivoa tehokkaammasta malarian hoidosta

Malarialääkkeiden vastustuskyky on kiireellinen kysymys malarian leviämisen torjunnassa maailmanlaajuisesti. Uudessa tutkimuksessa Philadelphian lastensairaalan (Chop) tutkijat löysivät keskeisen prosessin, jolla malarialoiset sitoutuvat ihmisen verisoluentsyymiin, joka voisi tarjota uuden lähestymistavan malarian vastaiseen hoitoon. Tulokset julkaistiin tänään lehdessäProceedings of the National Academy of SciencesTarjoa uusia oivalluksia lääkkeiden suunnitteluun, jotka hoitavat tehokkaammin potilaita, joita tämä tuhoisa tartuntatauti on saanut.

Huolimatta monista lääkkeistä ja ennaltaehkäisevistä strategioista malarian hoitamiseksi tai pysäyttämiseksi, henkeä uhkaava tauti saastuttaa edelleen yli 250 miljoonaa ihmistä, mikä johtaa yli 600 000 kuolemaan, joista suurin osa tapahtuu alle 5-vuotiailla lapsilla. Kun tämä haaste ilmenee, malarialoiset ovat tulleet vastustuskykyisiksi melkein kaikille saatavilla oleville malarialääkkeille. Vaikka lääkeryhmä, joka tunnetaan nimellä artemisiniinipohjainen yhdistelmähoito (ACT), on auttanut pelastamaan miljoonia ihmishenkiä, jotka malaria olisi muutoin vaatinut, Kaakkois-Aasiasta ja Afrikasta on löydetty kaupparesistenttejä malariakantoja. Uusia hoitostrategioita tarvitaan kiireesti tämän taudin torjumiseksi.

Monet mahdolliset lääkkeet epäonnistuvat kehitystyössä, koska ne imeytyvät huonosti maha-suolikanavassa tai imeytyvät ja poistuvat elimistöstä liian nopeasti. Lupaava lääkekehitysstrategia on kuitenkin aihiolääkkeiden käyttö, joilla parannetaan lääkkeen kykyä imeytyä tai saavuttaa tavoite. Aihiolääkkeet toimivat kuin Troijan hevonen, koska ne pystyvät tarjoamaan kohdistetumman hyökkäyksen infektioita ja sairauksia vastaan, kun ne murtautuvat ja saavuttavat asiaankuuluvat kudokset tai solut. Aihiolääkkeet ovat kuitenkin inaktiivisia, ja ne on tyypillisesti aktivoitava entsyymillä halutun vaikutuksensa saavuttamiseksi. Chop-tutkijat halusivat ymmärtää, kuinka malarialääkkeet aktivoituvat tunnistaakseen tavan hoitaa malariaa tehokkaammin.

Prodrugging on houkutteleva strategia, koska näillä lääkkeillä on menetelmiä saavuttaa loisen ja isäntäsolujen kalvojen tarjoamat suojakerrokset sekä huumekärki, joka tappaa loisen tehokkaasti. Olemme työstäneet aihiolääkkeitä, jotka voisivat olla tehokkaita malarian hoidossa, mutta meidän on myös opittava, minkä tyyppiset entsyymit loisessa voivat aktivoida aihiolääkettä, koska tämä tieto on ratkaisevan tärkeää tulevien malarian vastaisten strategioiden kohteen luonteen ymmärtämiseksi. "

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, vanhempi tutkimuksen kirjoittaja, Chopin tartuntatautien johtaja

Tässä tutkimuksessa tutkijat havaitsivat, että ihmisen entsyymi asyylipeptidihydrolaasi (Apeh) on useiden lipofiilisten estereiden aihiolääkkeinä tunnettujen malaria-aihiolääkkeiden avainaktivoiva entsyymi. Apeh-entsyymi löytyy yleensä punasoluista. Malarian tapauksessa entsyymi kuitenkin imeytyy loisen sytoplasmaan, jossa Apeh säilyttää aktiivisuutensa. Tutkijoiden tulokset viittaavat siihen, että Apeh aktivoi malarialääkkeitä loisessa ja lisää merkittävästi lipofiilisten esterituotteiden tehokkuutta.

Vaikka tämä löytö oli odottamaton, tutkijat huomauttavat, että se voisi auttaa suunnittelemaan "resistanssitiiviitä" laitteita. Mutaatiot aihiolääkettä aktivoivissa entsyymeissä ovat yleinen mekanismi mikrobilääkkeiden vastustuskyvylle. Loinen ei kuitenkaan kykenisi mutatoimaan isäntäentsyymiä, mikä vähentää todennäköisyyttä, että lääkeresistenssi voisi kehittyä tämän mekanismin kautta.

"Tulostemme perusteella uskomme, että sisäisen isäntäentsyymin käyttäminen kiertäisi nämä ongelmat ja mahdollistaisi aihiolääkkeiden suunnittelun, joilla on korkeammat esteet lääkeresistenssille", sanoi ensimmäisen tutkimuksen kirjoittaja Sesh A. Sundararaman, MD, Chopsin infektiotautiosaston vanhempi lääkäri. "Tämä voi lopulta johtaa lois- tai bakteerispesifisten aihiolääkkeiden kehittämiseen, jotka ovat vähemmän riippuvaisia ​​tietyistä entsyymeistä."

Tätä tutkimusta tuki PIDS-ST. Jude Children's Research Hospital Fellowship Award in Basic and Translational Science, National Institutes of Health Grants R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, Doris Duke Foundation Paragon of Research Excellence Award, Indiana Academy of Sciences Senior Research Grant ja Chop.

Lähteet: