Une découverte révolutionnaire laisse espérer un traitement plus efficace contre le paludisme

Une découverte révolutionnaire laisse espérer un traitement plus efficace contre le paludisme

La résistance aux médicaments antipaludiques est un problème urgent dans la lutte contre la propagation du paludisme dans le monde. Dans une nouvelle étude, des chercheurs de l'hôpital pour enfants de Philadelphie (Chop) ont découvert un processus clé par lequel les parasites du paludisme engagent une enzyme des cellules sanguines humaines, ce qui pourrait constituer une nouvelle approche du traitement antipaludique. Les résultats publiés aujourd'hui dans la revueActes de l'Académie nationale des sciencesFournir de nouvelles informations sur la conception de médicaments qui traitent plus efficacement les patients touchés par cette maladie infectieuse dévastatrice.

Malgré de nombreux médicaments et stratégies préventives pour traiter ou arrêter la propagation du paludisme, cette maladie potentiellement mortelle continue d'infecter plus de 250 millions de personnes, entraînant plus de 600 000 décès, dont la plupart surviennent chez des enfants de moins de 5 ans. Lorsque ce défi se présente, les parasites du paludisme sont devenus résistants à presque tous les traitements antipaludiques disponibles. Alors qu’une classe de médicaments connus sous le nom de thérapies combinées à base d’artémisinine (ACT) a contribué à sauver des millions de vies qui autrement auraient été tuées par le paludisme, des souches de paludisme résistantes au commerce ont été découvertes en Asie du Sud-Est et en Afrique. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont nécessaires de toute urgence pour lutter contre cette maladie.

De nombreux médicaments potentiels échouent dans leur développement parce qu’ils sont mal absorbés dans le tractus gastro-intestinal ou sont absorbés et éliminés trop rapidement de l’organisme. Cependant, une stratégie prometteuse pour le développement de médicaments consiste à utiliser des promédicaments, qui sont utilisés pour améliorer la capacité d'un médicament à être absorbé ou à atteindre sa cible. Les promédicaments agissent comme un cheval de Troie dans la mesure où ils sont capables d'offrir une attaque plus ciblée contre les infections et les maladies une fois qu'ils ont traversé et atteint les tissus ou cellules concernés. Cependant, les promédicaments sont inactifs et doivent généralement être activés par une enzyme pour obtenir l’effet souhaité. Les chercheurs de Chop voulaient comprendre comment les progs antipaludiques sont activés pour identifier un moyen de traiter le paludisme plus efficacement.

La prodrogation est une stratégie tentante car ces médicaments disposent de méthodes pour atteindre les couches protectrices offertes par les membranes du parasite et des cellules hôtes, ainsi que d'une ogive médicamenteuse qui tue efficacement le parasite. Nous travaillons sur des promédicaments qui pourraient être efficaces pour traiter le paludisme, mais nous devons également savoir quels types d’enzymes présentes dans le parasite peuvent activer le promédicament, car ces informations sont essentielles pour comprendre la nature de la cible des futures stratégies antipaludiques. "

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, auteur principal de l'étude, chef des maladies infectieuses chez Chop

Dans cette étude, les chercheurs ont découvert qu’une enzyme acylpeptide hydrolase humaine (Apeh) est l’enzyme activatrice clé de plusieurs promédicaments antipaludiques connus sous le nom de promédicaments esters lipophiles. L'enzyme Apeh se trouve normalement dans les globules rouges. Cependant, dans le cas du paludisme, l'enzyme est absorbée dans le cytoplasme du parasite, où Apeh conserve son activité. Les résultats des chercheurs suggèrent qu'Apeh active les progs antipaludiques au sein du parasite et augmente considérablement l'efficacité des produits à base d'esters lipophiles.

Bien que cette découverte soit inattendue, les chercheurs notent qu’elle pourrait aider à concevoir des prosg « résistants à la résistance ». Les mutations des enzymes activant les promédicaments constituent un mécanisme courant de résistance aux médicaments antimicrobiens. Cependant, le parasite ne serait pas capable de muter une enzyme hôte, ce qui réduirait la probabilité qu'une résistance aux médicaments se développe par ce mécanisme.

"Sur la base de nos résultats, nous pensons que l'utilisation d'une enzyme hôte internalisée contournerait ces problèmes et permettrait la conception de promédicaments présentant des barrières plus élevées à la résistance aux médicaments", a déclaré le premier auteur de l'étude, Sesh A. Sundararaman, MD, médecin principal à la Division des maladies infectieuses de Chops. "Cela pourrait éventuellement conduire au développement de promédicaments spécifiques aux parasites ou aux bactéries, moins dépendants d'enzymes spécifiques."

Cette étude a été soutenue par le PIDS-ST. Bourse de recherche Jude Children's Research Hospital en sciences fondamentales et translationnelles, subventions des National Institutes of Health R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, prix Paragon of Research Excellence de la Fondation Doris Duke, subvention de recherche senior de l'Académie des sciences de l'Indiana et Chop.

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