A Breakthrough Discovery reményt ad a malária hatékonyabb kezelésére

A Breakthrough Discovery reményt ad a malária hatékonyabb kezelésére

A malária elleni gyógyszerrezisztencia sürgető kérdés a malária terjedése elleni küzdelemben világszerte. Egy új tanulmányban a Philadelphiai Gyermekkórház (Chop) kutatói felfedeztek egy kulcsfontosságú folyamatot, amelynek során a malária paraziták egy emberi vérsejt enzimet kapcsolnak be, amely új megközelítést jelenthet a malária elleni kezelésben. Az eredmények ma megjelentek a folyóiratbanProceedings of the National Academy of SciencesNyújtson új betekintést olyan gyógyszerek tervezésébe, amelyek hatékonyabban kezelik az e pusztító fertőző betegségben érintett betegeket.

A malária kezelésére vagy megállítására szolgáló számos gyógyszer és megelőző stratégia ellenére az életveszélyes betegség továbbra is több mint 250 millió embert fertőz meg, több mint 600 000 ember halálát okozva, amelyek többsége 5 év alatti gyermekeknél fordul elő. Amikor ez a kihívás felmerül, a malária paraziták rezisztenssé váltak szinte minden rendelkezésre álló maláriaellenes kezeléssel szemben. Míg az artemisinin-alapú kombinációs terápiaként (ACT) ismert gyógyszerek egy csoportja több millió életet ment meg, amelyeket egyébként a malária követelt volna, Délkelet-Ázsiában és Afrikában a malária kereskedelemrezisztens törzseit találták. A betegség leküzdéséhez sürgősen új kezelési stratégiákra van szükség.

Sok potenciális gyógyszer sikertelen a fejlesztésben, mert rosszul szívódnak fel a gyomor-bél traktusban, vagy túl gyorsan szívódnak fel és távolítják el a szervezetből. A gyógyszerfejlesztés ígéretes stratégiája azonban a prodrugok alkalmazása, amelyeket a gyógyszer felszívódási képességének javítására vagy a cél elérésére használnak. A prodrugok trójai falóként működnek, mivel célzottabb támadást tudnak nyújtani a fertőzések és betegségek ellen, miután áttörnek és elérik a megfelelő szöveteket vagy sejteket. A prodrugok azonban inaktívak, és jellemzően enzimmel kell aktiválni őket a kívánt hatás eléréséhez. A Chop kutatói azt akarták megérteni, hogyan aktiválódnak a maláriaellenes progi, hogy azonosítsák a malária hatékonyabb kezelésének módját.

A prodrugging csábító stratégia, mert ezeknek a gyógyszereknek megvannak a módjai a parazita és a gazdasejtek membránja által kínált védőrétegek elérésére, valamint a kábítószer robbanófeje, amely hatékonyan elpusztítja a parazitát. Dolgoztunk olyan prodrugokon, amelyek hatékonyak lehetnek a malária kezelésében, de azt is meg kell tanulnunk, hogy a parazitában lévő enzimek milyen típusúak képesek aktiválni a prodrugot, mivel ez az információ kritikus fontosságú a jövőbeli maláriaellenes stratégiák célpontjának megértéséhez. "

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, vezető tanulmány szerzője, a Chop fertőző betegségekért felelős vezetője

Ebben a tanulmányban a kutatók azt találták, hogy egy humán enzim acilpeptid-hidroláz (Apeh) a kulcsfontosságú aktiváló enzim számos maláriaellenes prodrugban, amelyek lipofil észter-prodrugként ismertek. Az Apeh enzim általában a vörösvértestekben található. Malária esetén azonban az enzim felszívódik a parazita citoplazmájába, ahol az Apeh megőrzi aktivitását. A kutatók eredményei azt sugallják, hogy az Apeh aktiválja a maláriaellenes progikat a parazitán belül, és jelentősen növeli a lipofil észter termékek hatékonyságát.

Bár ez a felfedezés váratlan volt, a kutatók megjegyzik, hogy segíthet az „ellenállás-tömör” megoldások tervezésében. A prodrug-aktiváló enzimek mutációi az antimikrobiális gyógyszerekkel szembeni rezisztencia gyakori mechanizmusai. A parazita azonban nem lenne képes a gazdaenzim mutációjára, ami csökkenti annak a valószínűségét, hogy ezen a mechanizmuson keresztül gyógyszerrezisztencia alakuljon ki.

"Eredményeink alapján úgy gondoljuk, hogy egy internalizált gazdaenzim használata megkerülné ezeket a problémákat, és lehetővé tenné olyan prodrugok tervezését, amelyek nagyobb gátolják a gyógyszerrezisztenciát" - mondta az első tanulmány szerzője, Sesh A. Sundararaman, MD, a Chops fertőző betegségek osztályának vezető orvosa. "Ez végül olyan parazita- vagy baktérium-specifikus prodrugok kifejlesztéséhez vezethet, amelyek kevésbé függenek bizonyos enzimektől."

Ezt a vizsgálatot a PIDS-ST támogatta. Jude Children's Research Hospital Fellowship Award in Basic and Translation Science, The National Institutes of Health Grants R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, The Doris Duke Foundation Paragon of Research Excellence Award, The Indiana of Sciences Academy Senior Research Grant és Chop.

Források: