La scoperta rivoluzionaria offre la speranza per un trattamento della malaria più efficace

La scoperta rivoluzionaria offre la speranza per un trattamento della malaria più efficace

La resistenza ai farmaci antimalarici è una questione urgente nella lotta alla diffusione della malaria in tutto il mondo. In un nuovo studio, i ricercatori del Children's Hospital di Filadelfia (Chop) hanno scoperto un processo chiave attraverso il quale i parassiti della malaria ingaggiano un enzima delle cellule del sangue umano che potrebbe fornire un nuovo approccio al trattamento antimalarico. I risultati pubblicati oggi sulla rivistaAtti dell'Accademia Nazionale delle ScienzeFornire nuove conoscenze sulla progettazione di farmaci che trattino in modo più efficace i pazienti affetti da questa devastante malattia infettiva.

Nonostante l’uso di numerosi farmaci e strategie preventive per trattare o arrestare la diffusione della malaria, questa malattia mortale continua a infettare più di 250 milioni di persone, provocando oltre 600.000 decessi, la maggior parte dei quali colpisce bambini sotto i 5 anni di età. Quando si presenta questa sfida, i parassiti della malaria sono diventati resistenti a quasi tutti i trattamenti antimalarici disponibili. Mentre una classe di farmaci noti come terapie combinate a base di artemisinina (ACT) hanno contribuito a salvare milioni di vite che altrimenti sarebbero state uccise dalla malaria, ceppi di malaria resistenti al commercio sono stati trovati nel sud-est asiatico e in Africa. Sono urgentemente necessarie nuove strategie terapeutiche per combattere questa malattia.

Molti potenziali farmaci falliscono nello sviluppo perché sono scarsamente assorbiti nel tratto gastrointestinale o vengono assorbiti e rimossi dall’organismo troppo rapidamente. Tuttavia, una strategia promettente per lo sviluppo di farmaci è l'uso di profarmaci, utilizzati per migliorare la capacità di un farmaco di essere assorbito o di raggiungere il suo obiettivo. I profarmaci agiscono come un cavallo di Troia in quanto sono in grado di offrire un attacco più mirato contro infezioni e malattie una volta che riescono a penetrare e raggiungere i tessuti o le cellule interessati. Tuttavia, i profarmaci sono inattivi e in genere devono essere attivati ​​da un enzima per ottenere l’effetto desiderato. I ricercatori di Chop volevano capire come vengono attivati ​​i programmi antimalarici per identificare un modo per curare la malaria in modo più efficace.

Il profarmaco è una strategia allettante perché questi farmaci hanno metodi per raggiungere gli strati protettivi offerti dalle membrane del parassita e dalle cellule ospiti, oltre a una testata farmacologica che uccide efficacemente il parassita. Stiamo lavorando su profarmaci che potrebbero essere efficaci nel trattamento della malaria, ma dobbiamo anche scoprire quali tipi di enzimi all’interno del parassita possono attivare il profarmaco, poiché queste informazioni sono fondamentali per comprendere la natura dell’obiettivo per le future strategie antimalariche. “

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, autrice senior dello studio, capo delle malattie infettive presso Chop

In questo studio, i ricercatori hanno scoperto che un enzima umano acilpeptide idrolasi (Apeh) è l’enzima chiave di attivazione di diversi profarmaci antimalarici noti come profarmaci esteri lipofili. L'enzima Apeh si trova normalmente nei globuli rossi. Tuttavia, nel caso della malaria, l'enzima viene assorbito nel citoplasma del parassita, dove Apeh mantiene la sua attività. I risultati dei ricercatori suggeriscono che Apeh attiva i prog antimalarici all'interno del parassita e aumenta significativamente l'efficacia dei prodotti esteri lipofili.

Anche se questa scoperta era inaspettata, i ricercatori notano che potrebbe aiutare a progettare progetti “a prova di resistenza”. Le mutazioni negli enzimi attivatori del profarmaco sono un meccanismo comune per la resistenza ai farmaci antimicrobici. Tuttavia, il parassita non sarebbe in grado di mutare un enzima ospite, riducendo la probabilità che si possa sviluppare resistenza ai farmaci attraverso questo meccanismo.

“Sulla base dei nostri risultati, riteniamo che l’utilizzo di un enzima ospite interiorizzato eviterebbe questi problemi e consentirebbe la progettazione di profarmaci con barriere più elevate alla resistenza ai farmaci”, ha affermato il primo autore dello studio Sesh A. Sundararaman, MD, medico senior della Divisione di malattie infettive del Chops. “Ciò potrebbe eventualmente portare allo sviluppo di profarmaci specifici per parassiti o batteri che siano meno dipendenti da enzimi specifici”.

Questo studio è stato supportato dal PIDS-ST. Premio Jude Children's Research Hospital Fellowship in scienze di base e traslazionali, sovvenzioni R01AI171514 del National Institutes of Health, R01AI123433, T32AI141393, premio Paragon of Research Excellence della Doris Duke Foundation, sovvenzione di ricerca senior dell'Accademia delle scienze dell'Indiana e Chop.

Fonti: