Izrāviens Discovery piedāvā cerību uz efektīvāku malārijas ārstēšanu

Izrāviens Discovery piedāvā cerību uz efektīvāku malārijas ārstēšanu

Pretmalārijas zāļu rezistence ir aktuāls jautājums malārijas izplatības apkarošanā visā pasaulē. Jaunā pētījumā Filadelfijas Bērnu slimnīcas (Chop) pētnieki atklāja galveno procesu, kurā malārijas parazīti iesaistās cilvēka asins šūnu enzīmā, kas varētu nodrošināt jaunu pieeju pretmalārijas ārstēšanai. Rezultāti, kas šodien publicēti žurnālāProceedings of the National Academy of SciencesSniedziet jaunus ieskatus tādu zāļu izstrādē, kas efektīvāk ārstē pacientus, kurus skārusi šī postošā infekcijas slimība.

Neraugoties uz daudzām zālēm un profilaktiskajām stratēģijām, lai ārstētu vai apturētu malārijas izplatību, dzīvībai bīstama slimība turpina inficēt vairāk nekā 250 miljonus cilvēku, kā rezultātā mirst vairāk nekā 600 000 cilvēku, no kuriem lielākā daļa notiek bērniem līdz 5 gadu vecumam. Kad rodas šis izaicinājums, malārijas parazīti ir kļuvuši izturīgi pret gandrīz katru pieejamo pretmalārijas ārstēšanu. Lai gan zāļu klase, kas pazīstama kā artemizinīna kombinētās terapijas (ACT), ir palīdzējusi izglābt miljoniem dzīvību, kuras citādi būtu prasījušas malārija, Dienvidaustrumāzijā un Āfrikā ir atrasti pret tirdzniecību izturīgi malārijas celmi. Lai cīnītos pret šo slimību, steidzami nepieciešamas jaunas ārstēšanas stratēģijas.

Daudzas iespējamās zāles neizdodas izstrādāt, jo tās slikti uzsūcas kuņģa-zarnu traktā vai pārāk ātri uzsūcas un izvadās no organisma. Tomēr daudzsološa stratēģija zāļu izstrādei ir priekšzāļu izmantošana, ko izmanto, lai uzlabotu zāļu spēju uzsūkties vai sasniegt mērķi. Priekšzāles darbojas kā Trojas zirgs, jo tās spēj piedāvāt mērķtiecīgāku uzbrukumu infekcijām un slimībām, tiklīdz tās izkļūst un sasniedz attiecīgos audus vai šūnas. Tomēr priekšzāles ir neaktīvas, un parasti tās jāaktivizē ar fermentu, lai sasniegtu vēlamo efektu. Chop pētnieki vēlējās saprast, kā tiek aktivizēti pretmalārijas līdzekļi, lai noteiktu veidu, kā efektīvāk ārstēt malāriju.

Prodrugging ir vilinoša stratēģija, jo šīm zālēm ir metodes, kā sasniegt aizsargājošos slāņus, ko piedāvā parazītu un saimniekšūnu membrānas, kā arī narkotiku kaujas galviņa, kas efektīvi nogalina parazītu. Mēs esam strādājuši pie priekšzālēm, kas varētu būt efektīvas malārijas ārstēšanā, taču mums ir arī jāapgūst, kāda veida enzīmi parazītā var aktivizēt priekšzāles, jo šī informācija ir būtiska, lai izprastu turpmāko pretmalārijas stratēģiju mērķa būtību. "

Odrija R. Odoma Džona, MD, PhD, vecākā pētījuma autore, Chop infekcijas slimību nodaļas vadītāja

Šajā pētījumā pētnieki atklāja, ka cilvēka enzīms acilpeptīda hidrolāze (Apeh) ir galvenais aktivizējošais enzīms vairākiem pretmalārijas priekšzālēm, kas pazīstami kā lipofīlo esteru priekšzāles. Apeh enzīms parasti atrodas sarkanajās asins šūnās. Taču malārijas gadījumā enzīms uzsūcas parazīta citoplazmā, kur Apeh saglabā savu aktivitāti. Pētnieku rezultāti liecina, ka Apeh aktivizē pretmalārijas programmas parazītā un ievērojami palielina lipofīlo esteru produktu efektivitāti.

Lai gan šis atklājums bija negaidīts, pētnieki atzīmē, ka tas varētu palīdzēt izstrādāt "izturīgus" rezultātus. Mutācijas priekšzāļu aktivējošos enzīmos ir izplatīts pretmikrobu zāļu rezistences mehānisms. Tomēr parazīts nespētu mutēt saimnieka enzīmu, samazinot iespējamību, ka ar šo mehānismu varētu attīstīties rezistence pret zālēm.

"Pamatojoties uz mūsu atklājumiem, mēs uzskatām, ka, izmantojot internalizētu saimnieka enzīmu, šīs problēmas varētu apiet un radīt priekšzāles ar lielākiem šķēršļiem zāļu rezistencei," sacīja pirmā pētījuma autors Sesh A. Sundararaman, MD, Chops infekcijas slimību nodaļas vecākais ārsts. "Tas galu galā varētu novest pie parazītiem vai baktērijām raksturīgu priekšzāļu attīstības, kas ir mazāk atkarīgi no konkrētiem fermentiem."

Šo pētījumu atbalstīja PIDS-ST. Džūdas Bērnu pētniecības slimnīcas stipendijas balva pamatzinātnēs un tulkošanas zinātnē, Nacionālo veselības institūtu stipendijas R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, Dorisas Djūkas fonda Paragon of Research Excellence Award, Indiānas Zinātņu akadēmijas vecākā pētniecības stipendija un Chop.

Avoti: