Breakthrough Discovery biedt hoop op een effectievere malariabehandeling

Breakthrough Discovery biedt hoop op een effectievere malariabehandeling

Resistentie tegen malariamedicijnen is een urgent probleem in de strijd tegen de verspreiding van malaria wereldwijd. In een nieuwe studie ontdekten onderzoekers van het Children's Hospital of Philadelphia (Chop) een sleutelproces waarbij malariaparasieten een menselijk bloedcelenzym inschakelen dat een nieuwe benadering van de antimalariabehandeling zou kunnen bieden. De resultaten zijn vandaag gepubliceerd in het tijdschriftProceedings van de Nationale Academie van WetenschappenBied nieuwe inzichten in het ontwerpen van medicijnen die patiënten die getroffen zijn door deze verwoestende infectieziekte effectiever behandelen.

Ondanks veel medicijnen en preventieve strategieën om de verspreiding van malaria te behandelen of te stoppen, blijft de levensbedreigende ziekte meer dan 250 miljoen mensen infecteren, wat resulteert in meer dan 600.000 sterfgevallen, waarvan de meeste voorkomen bij kinderen jonger dan 5 jaar. Wanneer deze uitdaging zich voordoet, zijn de malariaparasieten resistent geworden tegen vrijwel elke beschikbare antimalariabehandeling. Hoewel een klasse geneesmiddelen die bekend staat als op artemisinine gebaseerde combinatietherapieën (ACT) miljoenen levens heeft helpen redden die anders door malaria zouden zijn geëist, zijn er in Zuidoost-Azië en Afrika handelsresistente malariastammen aangetroffen. Er zijn dringend nieuwe behandelingsstrategieën nodig om deze ziekte te bestrijden.

Veel potentiële medicijnen falen in de ontwikkeling omdat ze slecht worden opgenomen in het maag-darmkanaal of te snel worden opgenomen en uit het lichaam worden verwijderd. Een veelbelovende strategie voor de ontwikkeling van geneesmiddelen is echter het gebruik van prodrugs, die worden gebruikt om het vermogen van een medicijn om te worden geabsorbeerd of zijn doel te bereiken te verbeteren. Prodrugs fungeren als een Trojaans paard, omdat ze een meer gerichte aanval kunnen uitvoeren tegen infecties en ziekten zodra ze doorbreken en de relevante weefsels of cellen bereiken. Prodrugs zijn echter inactief en moeten doorgaans door een enzym worden geactiveerd om het gewenste effect te bereiken. Chop-onderzoekers wilden begrijpen hoe antimalariaprogs worden geactiveerd om een ​​manier te vinden om malaria effectiever te behandelen.

Prodrugging is een verleidelijke strategie omdat deze medicijnen methoden hebben om de beschermende lagen te bereiken die worden geboden door membranen van de parasiet en gastheercellen, evenals een medicijnkernkop die de parasiet effectief doodt. We hebben gewerkt aan prodrugs die effectief zouden kunnen zijn voor de behandeling van malaria, maar we moeten ook leren welke soorten enzymen in de parasiet de prodrug kunnen activeren, omdat deze informatie van cruciaal belang is voor het begrijpen van de aard van het doelwit voor toekomstige antimalariastrategieën. “

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, senior studieauteur, hoofd infectieziekten bij Chop

In deze studie ontdekten onderzoekers dat een menselijk enzym acylpeptidehydrolase (Apeh) het belangrijkste activerende enzym is van verschillende antimalaria-prodrugs die bekend staan ​​als lipofiele ester-prodrugs. Het Apeh-enzym wordt normaal gesproken aangetroffen in rode bloedcellen. In het geval van malaria wordt het enzym echter opgenomen in het cytoplasma van de parasiet, waar Apeh zijn activiteit behoudt. De resultaten van de onderzoekers suggereren dat Apeh antimalariaprogs in de parasiet activeert en de effectiviteit van de lipofiele esterproducten aanzienlijk verhoogt.

Hoewel deze bevinding onverwacht was, merken de onderzoekers op dat het zou kunnen helpen bij het ontwerpen van ‘weerstandsdichte’ voordelen. Mutaties in prodrug-activerende enzymen zijn een veel voorkomend mechanisme voor resistentie tegen antimicrobiële geneesmiddelen. De parasiet zou echter niet in staat zijn een gastheerenzym te muteren, waardoor de kans kleiner wordt dat er via dit mechanisme resistentie tegen geneesmiddelen ontstaat.

“Op basis van onze bevindingen zijn wij van mening dat het gebruik van een geïnternaliseerd gastheerenzym deze problemen zou omzeilen en het ontwerp van prodrugs met hogere barrières voor medicijnresistentie mogelijk zou maken”, zegt eerste studieauteur Sesh A. Sundararaman, MD, een senior arts bij de afdeling Infectieziekten bij Chops. “Dit zou uiteindelijk kunnen leiden tot de ontwikkeling van parasiet- of bacteriespecifieke prodrugs die minder afhankelijk zijn van specifieke enzymen.”

Deze studie werd ondersteund door de PIDS-ST. Jude Children's Research Hospital Fellowship Award in fundamentele en translationele wetenschappen, de National Institutes of Health Grants R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, de Doris Duke Foundation Paragon of Research Excellence Award, de Indiana Academy of Sciences Senior Research Grant en Chop.

Bronnen: