Gjennombrudd Discovery gir håp om en mer effektiv malariabehandling

Gjennombrudd Discovery gir håp om en mer effektiv malariabehandling

Resistens mot malaria er et presserende problem for å bekjempe spredningen av malaria over hele verden. I en ny studie oppdaget forskere ved Children's Hospital of Philadelphia (Chop) en nøkkelprosess der malariaparasitter engasjerer et menneskelig blodcelleenzym som kan gi en ny tilnærming til antimalariabehandling. Resultatene publisert i dag i tidsskriftetProceedings of the National Academy of SciencesGi ny innsikt i utformingen av medisiner som mer effektivt behandler pasienter som er rammet av denne ødeleggende infeksjonssykdommen.

Til tross for mange medisiner og forebyggende strategier for å behandle eller stoppe spredningen av malaria, fortsetter den livstruende sykdommen å infisere mer enn 250 millioner mennesker, noe som resulterer i mer enn 600 000 dødsfall, hvorav de fleste forekommer hos barn under 5 år. Når denne utfordringen oppstår, har malariaparasittene blitt resistente mot nesten alle tilgjengelige antimalariabehandlinger. Mens en klasse med medikamenter kjent som artemisinin-baserte kombinasjonsterapier (ACT) har bidratt til å redde millioner av liv som ellers ville blitt krevd av malaria, er handelsresistente malariastammer funnet i Sørøst-Asia og Afrika. Nye behandlingsstrategier er påtrengende nødvendig for å bekjempe denne sykdommen.

Mange potensielle legemidler svikter i utviklingen fordi de absorberes dårlig i mage-tarmkanalen eller absorberes og fjernes fra kroppen for raskt. En lovende strategi for utvikling av legemidler er imidlertid bruken av prodrugs, som brukes til å forbedre et legemiddels evne til å bli absorbert eller nå målet. Prodrugs fungerer som en trojansk hest ved at de er i stand til å tilby et mer målrettet angrep mot infeksjoner og sykdommer når de bryter gjennom og når det aktuelle vevet eller cellene. Imidlertid er prodrugs inaktive og må vanligvis aktiveres av et enzym for å oppnå ønsket effekt. Chop-forskere ønsket å forstå hvordan antimalaria-progger aktiveres for å identifisere en måte å behandle malaria mer effektivt på.

Prodrugging er en fristende strategi fordi disse stoffene har metoder for å nå de beskyttende lagene som tilbys av membranene til parasitten og vertscellene, samt et stoffstridshode som effektivt dreper parasitten. Vi har jobbet med prodrugs som kan være effektive for å behandle malaria, men vi må også lære hvilke typer enzymer i parasitten som kan aktivere prodrugen, siden denne informasjonen er avgjørende for å forstå naturen til målet for fremtidige antimalariastrategier. "

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, senior studieforfatter, sjef for infeksjonssykdommer ved Chop

I denne studien fant forskerne at et humant enzym acylpeptidhydrolase (Apeh) er det nøkkelaktiverende enzymet til flere antimalariaprodrugs kjent som lipofile esterprodrugs. Apeh-enzymet finnes vanligvis i røde blodlegemer. Men ved malaria absorberes enzymet i parasittens cytoplasma, hvor Apeh beholder sin aktivitet. Forskernes resultater tyder på at Apeh aktiverer antimalariaprog i parasitten og øker effektiviteten til de lipofile esterproduktene betydelig.

Selv om dette funnet var uventet, bemerker forskerne at det kan hjelpe til med å designe "motstandstette" prosgs. Mutasjoner i prodrug-aktiverende enzymer er en vanlig mekanisme for resistens mot antimikrobielle legemidler. Parasitten ville imidlertid ikke være i stand til å mutere et vertsenzym, noe som reduserer sannsynligheten for at medikamentresistens kan utvikle seg gjennom denne mekanismen.

"Basert på funnene våre, tror vi at bruk av et internalisert vertsenzym vil omgå disse problemene og muliggjøre utformingen av prodrugs med høyere barrierer for medikamentresistens," sa førstestudieforfatter Sesh A. Sundararaman, MD, en overlege i avdelingen for infeksjonssykdommer ved Chops. "Dette kan til slutt føre til utvikling av parasitt- eller bakteriespesifikke prodrugs som er mindre avhengige av spesifikke enzymer."

Denne studien ble støttet av PIDS-ST. Jude Children's Research Hospital Fellowship Award in Basic and Translational Science, The National Institutes of Health Grants R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, The Doris Duke Foundation Paragon of Research Excellence Award, The Indiana Academy of Sciences Senior Research Grant, og Chop.

Kilder: