Przełomowe odkrycie daje nadzieję na skuteczniejsze leczenie malarii

Przełomowe odkrycie daje nadzieję na skuteczniejsze leczenie malarii

Lekooporność na leki przeciwmalaryczne stanowi pilną kwestię w walce z rozprzestrzenianiem się malarii na całym świecie. W nowym badaniu naukowcy ze Szpitala Dziecięcego w Filadelfii (Chop) odkryli kluczowy proces, w wyniku którego pasożyty malarii angażują enzym ludzkich komórek krwi, co może zapewnić nowe podejście do leczenia przeciwmalarycznego. Wyniki opublikowano dzisiaj w czasopiśmiePostępowanie Narodowej Akademii NaukZapewnij nowe spojrzenie na projektowanie leków, które skuteczniej leczą pacjentów dotkniętych tą wyniszczającą chorobą zakaźną.

Pomimo wielu leków i strategii zapobiegawczych mających na celu leczenie lub powstrzymywanie rozprzestrzeniania się malarii, zagrażająca życiu choroba nadal zakaża ponad 250 milionów ludzi, powodując ponad 600 000 zgonów, z których większość występuje u dzieci poniżej 5 roku życia. Kiedy pojawia się to wyzwanie, pasożyty malarii stają się oporne na prawie każde dostępne leczenie przeciwmalaryczne. Chociaż klasa leków znana jako terapie skojarzone na bazie artemizyny (ACT) pomogła uratować miliony istnień ludzkich, które w przeciwnym razie pochłonęłaby malaria, w Azji Południowo-Wschodniej i Afryce znaleziono szczepy malarii odporne na handel. Aby zwalczyć tę chorobę, pilnie potrzebne są nowe strategie leczenia.

Wiele potencjalnych leków nie jest rozwijanych, ponieważ są słabo wchłaniane w przewodzie pokarmowym lub zbyt szybko wchłaniane i usuwane z organizmu. Jednakże obiecującą strategią opracowywania leków jest zastosowanie proleków, które stosuje się w celu poprawy zdolności leku do wchłaniania lub osiągnięcia celu. Proleki działają jak koń trojański, ponieważ są w stanie zaoferować bardziej ukierunkowany atak przeciwko infekcjom i chorobom, gdy przedostaną się i dotrą do odpowiednich tkanek lub komórek. Jednakże proleki są nieaktywne i zazwyczaj muszą być aktywowane przez enzym, aby osiągnąć pożądany efekt. Badacze projektu Chop chcieli zrozumieć, w jaki sposób aktywowane są leki przeciwmalaryczne, aby znaleźć sposób na skuteczniejsze leczenie malarii.

Prolekowanie jest kuszącą strategią, ponieważ leki te mają metody docierania do warstw ochronnych oferowanych przez błony pasożyta i komórki żywiciela, a także głowicę lekową, która skutecznie zabija pasożyta. Pracowaliśmy nad prolekami, które mogłyby być skuteczne w leczeniu malarii, ale musimy także dowiedzieć się, jakie typy enzymów w pasożytze mogą aktywować prolek, ponieważ informacja ta ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia natury celu dla przyszłych strategii przeciwmalarycznych. „

Audrey R. Odom-John, lekarz medycyny, starszy autor badania, dyrektor ds. chorób zakaźnych w Chop

W tym badaniu naukowcy odkryli, że ludzki enzym, hydrolaza acylopeptydowa (Apeh), jest kluczowym enzymem aktywującym kilka proleków przeciwmalarycznych, znanych jako proleki estrów lipofilowych. Enzym Apeh zwykle występuje w czerwonych krwinkach. Jednakże w przypadku malarii enzym jest wchłaniany do cytoplazmy pasożyta, gdzie Apeh zachowuje swoją aktywność. Wyniki naukowców sugerują, że Apeh aktywuje działanie przeciwmalaryczne w obrębie pasożyta i znacząco zwiększa skuteczność lipofilowych produktów estrów.

Choć odkrycie to było nieoczekiwane, naukowcy zauważają, że może pomóc w zaprojektowaniu rozwiązań „szczelnych pod względem oporu”. Mutacje w enzymach aktywujących proleki są powszechnym mechanizmem oporności na leki przeciwdrobnoustrojowe. Jednakże pasożyt nie byłby w stanie zmutować enzymu gospodarza, co zmniejszałoby prawdopodobieństwo rozwinięcia się oporności na leki w wyniku tego mechanizmu.

„Na podstawie naszych ustaleń wierzymy, że zastosowanie zinternalizowanego enzymu gospodarza obejdzie te problemy i umożliwi zaprojektowanie proleków o wyższych barierach dla oporności na leki” – powiedział autor pierwszego badania Sesh A. Sundararaman, lekarz medycyny, starszy lekarz na Oddziale Chorób Zakaźnych w Chops. „Może to ostatecznie doprowadzić do opracowania proleków specyficznych dla pasożytów lub bakterii, które są mniej zależne od określonych enzymów”.

Badanie to zostało wsparte badaniem PIDS-ST. Jude Children’s Research Hospital Fellowship Award w dziedzinie nauk podstawowych i translacyjnych, granty National Institutes of Health R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, nagroda Paragon of Research Excellence Award Fundacji Doris Duke, grant badawczy Akademii Nauk stanu Indiana oraz Chop.

Źródła: