Breakthrough Discovery oferece esperança para um tratamento mais eficaz da malária

Breakthrough Discovery oferece esperança para um tratamento mais eficaz da malária

A resistência aos medicamentos antimaláricos é uma questão premente no combate à propagação da malária em todo o mundo. Num novo estudo, investigadores do Hospital Infantil de Filadélfia (Chop) descobriram um processo chave através do qual os parasitas da malária envolvem uma enzima das células sanguíneas humanas que poderá fornecer uma nova abordagem ao tratamento antimalárico. Os resultados publicados hoje na revistaAnais da Academia Nacional de CiênciasFornecer novos insights sobre o desenvolvimento de medicamentos que tratem de forma mais eficaz os pacientes afetados por esta doença infecciosa devastadora.

Apesar de muitos medicamentos e estratégias preventivas para tratar ou impedir a propagação da malária, a doença potencialmente fatal continua a infectar mais de 250 milhões de pessoas, resultando em mais de 600.000 mortes, a maioria das quais ocorre em crianças com menos de 5 anos de idade. Quando este desafio surge, os parasitas da malária tornaram-se resistentes a quase todos os tratamentos antimaláricos disponíveis. Embora uma classe de medicamentos conhecidos como terapias combinadas à base de artemisinina (ACT) tenha ajudado a salvar milhões de vidas que de outra forma teriam sido ceifadas pela malária, foram encontradas estirpes de malária resistentes ao comércio no Sudeste Asiático e em África. Novas estratégias de tratamento são urgentemente necessárias para combater esta doença.

Muitos medicamentos potenciais falham no desenvolvimento porque são mal absorvidos no trato gastrointestinal ou são absorvidos e removidos do corpo muito rapidamente. No entanto, uma estratégia promissora para o desenvolvimento de medicamentos é o uso de pró-fármacos, que são utilizados para melhorar a capacidade de um medicamento ser absorvido ou atingir o seu alvo. Os pró-fármacos actuam como um cavalo de Tróia, na medida em que são capazes de oferecer um ataque mais direccionado contra infecções e doenças, uma vez que penetram e atingem os tecidos ou células relevantes. No entanto, os pró-fármacos são inactivos e normalmente devem ser activados por uma enzima para atingir o efeito desejado. Os pesquisadores do Chop queriam entender como os programas antimaláricos são ativados para identificar uma maneira de tratar a malária de forma mais eficaz.

A pró-droga é uma estratégia tentadora porque essas drogas possuem métodos para atingir as camadas protetoras oferecidas pelas membranas do parasita e das células hospedeiras, bem como uma ogiva de droga que mata efetivamente o parasita. Temos trabalhado em pró-fármacos que possam ser eficazes no tratamento da malária, mas também precisamos de saber que tipos de enzimas dentro do parasita podem activar o pró-fármaco, uma vez que esta informação é fundamental para compreender a natureza do alvo para futuras estratégias antimaláricas. “

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, autora sênior do estudo, chefe de doenças infecciosas do Chop

Neste estudo, os pesquisadores descobriram que uma enzima humana acilpeptídeo hidrolase (Apeh) é a principal enzima ativadora de vários pró-fármacos antimaláricos conhecidos como pró-fármacos de éster lipofílico. A enzima Apeh é normalmente encontrada nos glóbulos vermelhos. Porém, no caso da malária, a enzima é absorvida pelo citoplasma do parasita, onde o Apeh mantém a sua atividade. Os resultados dos pesquisadores sugerem que o Apeh ativa progs antimaláricos dentro do parasita e aumenta significativamente a eficácia dos produtos de ésteres lipofílicos.

Embora esta descoberta tenha sido inesperada, os investigadores observam que poderia ajudar a conceber soluções “resistentes”. Mutações em enzimas ativadoras de pró-fármacos são um mecanismo comum de resistência a medicamentos antimicrobianos. No entanto, o parasita não seria capaz de mutar uma enzima do hospedeiro, reduzindo a probabilidade de desenvolvimento de resistência aos medicamentos através deste mecanismo.

“Com base em nossas descobertas, acreditamos que o uso de uma enzima hospedeira internalizada contornaria esses problemas e permitiria o desenvolvimento de pró-fármacos com barreiras mais altas à resistência aos medicamentos”, disse o primeiro autor do estudo, Sesh A. Sundararaman, MD, médico sênior da Divisão de Doenças Infecciosas do Chops. “Isso poderia eventualmente levar ao desenvolvimento de pró-fármacos específicos para parasitas ou bactérias que são menos dependentes de enzimas específicas.”

Este estudo foi apoiado pelo PIDS-ST. Jude Children's Research Hospital Fellowship Award em Ciências Básicas e Translacionais, The National Institutes of Health Grants R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, The Doris Duke Foundation Paragon of Research Excellence Award, The Indiana Academy of Sciences Senior Research Grant e Chop.

Fontes: