Breakthrough Discovery ponúka nádej na účinnejšiu liečbu malárie

Breakthrough Discovery ponúka nádej na účinnejšiu liečbu malárie

Rezistencia na antimalarické lieky je naliehavým problémom v boji proti šíreniu malárie na celom svete. V novej štúdii vedci z Detskej nemocnice vo Philadelphii (Chop) objavili kľúčový proces, ktorým parazity malárie zapájajú enzým ľudských krvných buniek, ktorý by mohol poskytnúť nový prístup k antimalarickej liečbe. Výsledky boli dnes zverejnené v časopiseZborník Národnej akadémie viedPoskytnite nové poznatky o navrhovaní liekov, ktoré účinnejšie liečia pacientov postihnutých touto ničivou infekčnou chorobou.

Napriek mnohým liekom a preventívnym stratégiám na liečbu alebo zastavenie šírenia malárie, život ohrozujúca choroba naďalej infikuje viac ako 250 miliónov ľudí, čo má za následok viac ako 600 000 úmrtí, z ktorých väčšina sa vyskytuje u detí mladších ako 5 rokov. Keď nastane táto výzva, parazity malárie sa stali rezistentnými na takmer všetky dostupné antimalarické liečby. Zatiaľ čo trieda liekov známa ako kombinované terapie na báze artemisinínu (ACT) pomohla zachrániť milióny životov, ktoré by si inak vyžiadala malária, v juhovýchodnej Ázii a Afrike sa našli kmene malárie odolné voči obchodu. Na boj proti tejto chorobe sú naliehavo potrebné nové liečebné stratégie.

Mnohé potenciálne lieky zlyhávajú vo vývoji, pretože sa zle vstrebávajú v gastrointestinálnom trakte alebo sa vstrebávajú a odstraňujú z tela príliš rýchlo. Sľubnou stratégiou vývoja liekov je však použitie proliečiv, ktoré sa používajú na zlepšenie schopnosti lieku absorbovať sa alebo dosiahnuť svoj cieľ. Proliečivá pôsobia ako trójsky kôň v tom, že sú schopné ponúknuť cielenejší útok proti infekciám a chorobám, keď prerazia a dostanú sa do príslušných tkanív alebo buniek. Avšak proliečivá sú neaktívne a typicky musia byť aktivované enzýmom, aby sa dosiahol ich požadovaný účinok. Výskumníci z Chopu chceli pochopiť, ako sa aktivujú antimalarické progs, aby identifikovali spôsob, ako účinnejšie liečiť maláriu.

Proliečivo je lákavá stratégia, pretože tieto lieky majú metódy na dosiahnutie ochranných vrstiev, ktoré ponúkajú membrány parazita a hostiteľských buniek, ako aj liekovú hlavicu, ktorá parazita účinne zabíja. Pracovali sme na proliečivách, ktoré by mohli byť účinné pri liečbe malárie, ale musíme sa tiež naučiť, aké typy enzýmov v parazite môžu aktivovať proliečivo, pretože tieto informácie sú rozhodujúce pre pochopenie povahy cieľa pre budúce antimalarické stratégie. “

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, hlavný autor štúdie, vedúci oddelenia infekčných chorôb v Chop

V tejto štúdii výskumníci zistili, že ľudský enzým acylpeptid hydroláza (Apeh) je kľúčovým aktivačným enzýmom niekoľkých antimalarických proliečiv známych ako lipofilné esterové proliečivá. Enzým Apeh sa bežne nachádza v červených krvinkách. V prípade malárie sa však enzým vstrebe do cytoplazmy parazita, kde si Apeh zachová svoju aktivitu. Výsledky výskumníkov naznačujú, že Apeh aktivuje antimalarické prog v parazite a výrazne zvyšuje účinnosť produktov lipofilných esterov.

Hoci toto zistenie bolo neočakávané, výskumníci poznamenávajú, že by to mohlo pomôcť navrhnúť „odolné“ výhody. Mutácie v enzýmoch aktivujúcich prekurzory sú bežným mechanizmom rezistencie na antimikrobiálne liečivá. Parazit by však nebol schopný zmutovať hostiteľský enzým, čím by sa znížila pravdepodobnosť, že by sa prostredníctvom tohto mechanizmu mohla vyvinúť rezistencia na lieky.

„Na základe našich zistení sa domnievame, že použitie internalizovaného hostiteľského enzýmu by tieto problémy obišlo a umožnilo by návrh proliečiv s vyššími bariérami voči rezistencii voči liekom,“ povedal autor prvej štúdie Sesh A. Sundararaman, MD, vedúci lekár v divízii infekčných chorôb v Chops. "To by mohlo nakoniec viesť k vývoju proliečiv špecifických pre parazity alebo baktérie, ktoré sú menej závislé od špecifických enzýmov."

Táto štúdia bola podporená PIDS-ST. Cena štipendia Jude Children's Research Hospital v oblasti základnej a translačnej vedy, granty Národného inštitútu zdravia R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, cena Nadácie Doris Duke Paragon of Research Excellence Award, grant Senior Research Grant Akadémie vied v Indiane a Chop.

Zdroje: