Genombrott Discovery ger hopp om en mer effektiv malariabehandling

Genombrott Discovery ger hopp om en mer effektiv malariabehandling

Resistens mot malaria är en akut fråga för att bekämpa spridningen av malaria över hela världen. I en ny studie upptäckte forskare vid Children's Hospital of Philadelphia (Chop) en nyckelprocess genom vilken malariaparasiter engagerar ett mänskligt blodcellsenzym som kan ge ett nytt tillvägagångssätt för antimalariabehandling. Resultaten publicerade idag i tidskriftenProceedings of the National Academy of SciencesGe nya insikter om att utforma läkemedel som mer effektivt behandlar patienter som drabbats av denna förödande infektionssjukdom.

Trots många mediciner och förebyggande strategier för att behandla eller stoppa spridningen av malaria, fortsätter den livshotande sjukdomen att infektera mer än 250 miljoner människor, vilket resulterar i mer än 600 000 dödsfall, varav de flesta inträffar hos barn under 5 år. När denna utmaning uppstår har malariaparasiterna blivit resistenta mot nästan alla tillgängliga antimalariabehandlingar. Medan en klass av läkemedel som kallas artemisinin-baserade kombinationsterapier (ACT) har hjälpt till att rädda miljontals liv som annars skulle ha krävts av malaria, har handelsresistenta malariastammar hittats i Sydostasien och Afrika. Nya behandlingsstrategier behövs akut för att bekämpa denna sjukdom.

Många potentiella läkemedel misslyckas i utvecklingen eftersom de absorberas dåligt i mag-tarmkanalen eller absorberas och tas bort från kroppen för snabbt. En lovande strategi för läkemedelsutveckling är dock användningen av prodrugs, som används för att förbättra ett läkemedels förmåga att absorberas eller nå sitt mål. Prodrugs fungerar som en trojansk häst genom att de kan erbjuda en mer riktad attack mot infektioner och sjukdomar när de väl bryter igenom och når relevanta vävnader eller celler. Emellertid är prodrugs inaktiva och måste vanligtvis aktiveras av ett enzym för att uppnå sin önskade effekt. Chop-forskare ville förstå hur antimalariaprogg aktiveras för att identifiera ett sätt att behandla malaria mer effektivt.

Prodrugging är en frestande strategi eftersom dessa läkemedel har metoder för att nå de skyddande skikten som erbjuds av parasitens och värdcellers membran, samt en drogstridsspets som effektivt dödar parasiten. Vi har arbetat med prodrugs som kan vara effektiva för att behandla malaria, men vi behöver också lära oss vilka typer av enzymer i parasiten som kan aktivera prodrugen, eftersom denna information är avgörande för att förstå målets natur för framtida antimalariastrategier. "

Audrey R. Odom-John, MD, PhD, senior studieförfattare, chef för infektionssjukdomar på Chop

I den här studien fann forskarna att ett humant enzym acylpeptidhydrolas (Apeh) är det nyckelaktiverande enzymet i flera antimalariaprodrugs som kallas lipofila esterprodrugs. Apeh-enzymet finns normalt i röda blodkroppar. Men vid malaria absorberas enzymet i parasitens cytoplasma, där Apeh behåller sin aktivitet. Forskarnas resultat tyder på att Apeh aktiverar antimalariaprogg i parasiten och avsevärt ökar effektiviteten hos de lipofila esterprodukterna.

Även om detta fynd var oväntat, noterar forskarna att det kan hjälpa till att designa "motståndstäta" prosgs. Mutationer i prodrug-aktiverande enzymer är en vanlig mekanism för resistens mot antimikrobiella läkemedel. Parasiten skulle dock inte kunna mutera ett värdenzym, vilket minskar sannolikheten för att läkemedelsresistens kan utvecklas genom denna mekanism.

"Baserat på våra resultat tror vi att användningen av ett internaliserat värdenzym skulle kringgå dessa problem och möjliggöra utformningen av prodrugs med högre barriärer mot läkemedelsresistens", säger första studieförfattaren Sesh A. Sundararaman, MD, en överläkare vid avdelningen för infektionssjukdomar vid Chops. "Detta kan så småningom leda till utvecklingen av parasit- eller bakteriespecifika prodrugs som är mindre beroende av specifika enzymer."

Denna studie stöddes av PIDS-ST. Jude Children's Research Hospital Fellowship Award in Basic and Translational Science, National Institutes of Health Grants R01AI171514, R01AI123433, T32AI141393, The Doris Duke Foundation Paragon of Research Excellence Award, Indiana Academy of Sciences Senior Research Grant och Chop.

Källor: