突破性发现为更有效的疟疾治疗带来了希望

突破性发现为更有效的疟疾治疗带来了希望

抗疟药物耐药性是对抗全球疟疾传播的一个紧迫问题。在一项新研究中，费城儿童医院 (Chop) 的研究人员发现了疟原虫与人类血细胞酶结合的关键过程，该过程可以为抗疟治疗提供一种新方法。结果今天发表在期刊上美国国家科学院院刊为设计药物提供新的见解，以更有效地治疗受这种毁灭性传染病影响的患者。

尽管有许多药物和预防策略来治疗或阻止疟疾传播，但这种危及生命的疾病继续感染超过 2.5 亿人，导致超过 60 万人死亡，其中大多数发生在 5 岁以下儿童中。当这一挑战出现时，疟原虫已经对几乎所有可用的抗疟治疗产生了耐药性。虽然一类以青蒿素为基础的联合疗法 (ACT) 药物帮助挽救了数百万人的生命，否则这些生命可能会因疟疾而夺去生命，但在东南亚和非洲却发现了具有贸易抗性的疟疾菌株。迫切需要新的治疗策略来对抗这种疾病。

许多潜在的药物在开发过程中失败，因为它们在胃肠道中吸收不良或被吸收并从体内清除得太快。然而，药物开发的一个有前途的策略是使用前药，其用于提高药物被吸收或达到其靶点的能力。前药就像特洛伊木马一样，一旦突破并到达相关组织或细胞，它们就能够针对感染和疾病提供更有针对性的攻击。然而，前药没有活性，通常必须被酶激活才能达到其所需的效果。 Chop 研究人员希望了解抗疟前体是如何被激活的，以确定更有效地治疗疟疾的方法。

前药是一种诱人的策略，因为这些药物具有到达寄生虫和宿主细胞膜提供的保护层的方法，以及有效杀死寄生虫的药物弹头。我们一直在研究可有效治疗疟疾的前药，但我们还需要了解寄生虫内哪些类型的酶可以激活前药，因为这些信息对于了解未来抗疟策略的靶标性质至关重要。 “

Audrey R. Odom-John，医学博士、博士，高级研究作者，Chop 传染病首席

在这项研究中，研究人员发现人类酰基肽水解酶（Apeh）是几种抗疟前药（称为亲脂性酯前药）的关键激活酶。 Apeh 酶通常存在于红细胞中。然而，在疟疾的情况下，该酶被吸收到寄生虫的细胞质中，Apeh 在此保留其活性。研究人员的结果表明，Apeh 激活寄生虫内的抗疟前体，并显着提高亲脂酯产品的有效性。

虽然这一发现出乎意料，但研究人员指出，它可以帮助设计“抗阻紧密”的前级。前药激活酶的突变是抗菌药物耐药性的常见机制。然而，寄生虫无法使宿主酶发生突变，从而降低了通过这种机制产生耐药性的可能性。

“根据我们的研究结果，我们相信使用内化宿主酶可以避免这些问题，并能够设计出具有更高耐药性屏障的前药，”该研究的第一作者、Chops 传染病科的高级医师 Sesh A. Sundararaman 医学博士说。 “这最终可能导致开发出较少依赖于特定酶的寄生虫或细菌特异性前药。”

这项研究得到了 PIDS-ST 的支持。裘德儿童研究医院基础和转化科学奖学金、美国国立卫生研究院资助 R01AI171514、R01AI123433、T32AI141393、多丽丝杜克基金会卓越研究典范奖、印第安纳科学院高级研究资助和 Chop。

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