Studie zeigt, wie HSV-1 die antivirale Verteidigung des Gehirns deaktiviert

Infektionen, die durch Herpes-Simplex-Virus Typ 1 (HSV-1) verursacht werden, können zu einer HSV-1-Enzephalitis-A-seltenen, aber tödlichen Erkrankung, die das Gehirn entzündet. Trotz jahrzehntelanger Forschung bleiben die Behandlungsoptionen für diese Krankheit begrenzt. HSV-1 hat sich neben menschlichen Gastgebern entwickelt und Strategien entwickelt, um Immunantworten, insbesondere im Gehirn, zu entgehen. Eine wichtige Verteidigungslinie, das apolipoprotein B-mRNA-Bearbeitungsenzym (APOBEC), eine katalytische Polypeptid-ähnliche Familie von Proteinen, kann Mutationen in virale DNA einführen, um eine Infektion zu verhindern. HSV-1 kann diesen Mechanismus jedoch mit potenziell lebensbedrohlichen Konsequenzen umgehen.

Um diese Immunerziehung besser zu verstehen, studiert eine neue Studie von Professor Yasushi Kawaguchi aus der Abteilung für virale Pathogenese, Abteilung für Mikrobiologie und Immunologie am Institut für Medizin, der Universität von Tokio, Japan, wie HSV-1 die Antivir-Verteidigung des Gehirns deaktiviert und wie diese Verteidigung wiederhergestellt werden kann. Die Studie wird im Journal veröffentlicht Naturmikrobiologie am 3. Juni 2025 und bietet eine vielversprechende neue therapeutische Strategie zur Behandlung der HSV-1-Enzephalitis durch Reaktivierung des intrinsischen Immunsystems des Wirts.

Die Forscher identifizierten ein virales Enzym namens Uracil-DNA-Glycosylase (Vung), das eine Schlüsselrolle bei der Unterstützung von HSV-1 spielt, um die APOBEC1-vermittelte Immunität zu entkommen. Sobald Sie in Wirtszellen sind, beseitigt Vung schädliche Mutationen, die Apobec1 in das virale Genom einfügt und es ermöglicht, HSV-1 frei im Gehirn zu replizieren.

Das Team entdeckte aber auch einen Weg, diesen viralen Abwehrmechanismus zu deaktivieren. Durch die Verwendung eines speziell entwickelten Virusvektors konnten die Forscher die Vungaktivität blockieren, wodurch die Schutzwirkung von APOBEC1 wiederhergestellt und das Überleben bei infizierten Mäusen verbessert wurde. „Unsere Studie liefert den ersten In -vivo„Erklärt Prof. Kawaguchi.

Um zu verstehen, wie HSV-1 im Gehirn überlebt, untersuchte das Team die molekularen Mechanismen der viralen Evasion mit Vung. Sie fanden heraus, dass das Enzym durch Phosphorylierung an einem spezifischen Aminosäureserin 302 funktionsfähig wird. Um dies zu testen, konstruierten sie eine mutierte Form von HSV-1 mit veränderten Serin 302, wodurch das Virus das Vung nicht aktivieren konnte. Mit dieser mutierten Version infizierte Mäuse hatten einen geringeren Gehirninfektionspegel und verbesserten das Überleben, was bestätigte, dass die Phosphorylierung für die Immunsupprimierungswirkung von Vung wesentlich ist. Noch wichtiger ist, dass das Fehlen eines aktiven Vung APOBEC1 seine Aufgabe erledigen: Mutationen in das virale Genom einfügen, um seine Replikation zu stoppen.

Inspiriert von diesem, entwickelte das Team einen Gentherapieansatz unter Verwendung eines Adeno-assoziierten Virus (AAV) zur Abgabe von Vung-Inhibitor (UGI), einem Protein, das Vung blockiert. Als die Mäuse diesen AAV-UG-Vektor erhielten, bevor HSV-1 ausgesetzt war, überlebten sie weitaus häufiger.

Als den Mäusen ohne APOBEC1 diese Behandlung erhielten, verschwand die schützende Wirkung, was die Bedeutung der APOBEC1-Vung-Wechselwirkung im Krankheitsprozess festigte.

„Unsere Ergebnisse bieten einen potenziellen neuen Ansatz zur Behandlung von Herpes-Simplex-Virus-Enzephalitis, eine lebensbedrohliche Krankheit mit begrenzten therapeutischen Optionen„, sagt Prof. Kawaguchi.“Durch die Ausrichtung des Virus -Immunhinwiderstandsmechanismus könnte diese Forschung zur Entwicklung antiviraler Therapien beitragen, die die natürliche Abwehr im Körper verbessern und die Patientenergebnisse in naher Zukunft verbessern. „

Diese Studie zeigt nicht nur die Stealth-Taktik, die HSV-1 verwendet, um im Gehirn zu bestehen, sondern führt auch eine neue therapeutische Konzept-Targeting-Virus-Immunhinweise und eher das Virus selbst ein. Durch die Wiederherstellung der natürlichen antiviralen Immunität könnten Strategien wie AAV-UGI die Notwendigkeit hochdosierter antiviraler Medikamente verringern, Nebenwirkungen minimieren und dazu beitragen, die Entstehung von Arzneimittelresistenten zu verhindern. Der Ansatz kann auch breitere Anwendungen gegen andere Viren haben, die auf ähnliche Taktiken der Immunhinweise beruhen.

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