تظهر الدراسة كيف يعطل HSV-1 دفاعات الدماغ المضادة للفيروسات

تظهر الدراسة كيف يعطل HSV-1 دفاعات الدماغ المضادة للفيروسات

يمكن أن تؤدي حالات العدوى الناجمة عن فيروس الهربس البسيط من النوع 1 (HSV-1) إلى التهاب الدماغ HSV-1، وهو مرض نادر ولكنه مميت يلهب الدماغ. وعلى الرغم من عقود من البحث، فإن خيارات العلاج لهذا المرض لا تزال محدودة. لقد تطور فيروس HSV-1 جنبًا إلى جنب مع المضيفين البشريين وطور استراتيجيات لتجنب الاستجابات المناعية، خاصة في الدماغ. يمكن لخط الدفاع الرئيسي، وهو إنزيم تحرير صميم البروتين الدهني B mRNA (APOBEC)، وهو عائلة من البروتينات تشبه عديد الببتيد التحفيزي، إدخال طفرات في الحمض النووي الفيروسي لمنع العدوى. ومع ذلك، يمكن لـ HSV-1 تجاوز هذه الآلية مع عواقب قد تهدد الحياة.

لفهم هذا التعليم المناعي بشكل أفضل، تدرس دراسة جديدة أجراها البروفيسور ياسوشي كاواجوتشي من قسم التسبب في الأمراض الفيروسية، قسم علم الأحياء الدقيقة والمناعة في معهد الطب، جامعة طوكيو، اليابان، كيف يقوم فيروس HSV-1 بتعطيل دفاعات الدماغ المضادة للفيروسات وكيف يمكن استعادة هذه الدفاعات. يتم نشر الدراسة في المجلةعلم الأحياء الدقيقة الطبيعيفي 3 يونيو 2025، ويقدم استراتيجية علاجية جديدة واعدة لعلاج التهاب الدماغ HSV-1 عن طريق إعادة تنشيط الجهاز المناعي الداخلي للمضيف.

حدد الباحثون إنزيمًا فيروسيًا يسمى uracil-DNA جليكوزيلاز (Vung) يلعب دورًا رئيسيًا في مساعدة HSV-1 على تجنب المناعة التي تتوسطها APOBEC1. بمجرد وصول فونج إلى الخلايا المضيفة، فإنه يزيل الطفرات الضارة التي يُدخلها Apobec1 في الجينوم الفيروسي، مما يسمح لـ HSV-1 بالتكاثر بحرية في الدماغ.

لكن الفريق اكتشف أيضًا طريقة لتعطيل آلية الدفاع الفيروسي هذه. وباستخدام ناقل فيروسي مصمم خصيصًا، تمكن الباحثون من منع نشاط الرئة، واستعادة التأثيرات الوقائية لـ APOBEC1 وتحسين البقاء على قيد الحياة في الفئران المصابة. "توفر دراستنا الأولى في الجسم الحي"يشرح البروفيسور كاواجوتشي.

لفهم كيفية بقاء فيروس HSV-1 في الدماغ، قام الفريق بدراسة الآليات الجزيئية للتهرب الفيروسي باستخدام Vung. ووجدوا أن الإنزيم يصبح فعالاً من خلال الفسفرة في حمض أميني محدد سيرين 302. ولاختبار ذلك، قاموا ببناء شكل متحور من HSV-1 مع سيرين 302 متغير، مما منع الفيروس من تنشيط فونج. كان لدى الفئران المصابة بهذه النسخة الطافرة مستويات أقل من عدوى الدماغ وتحسن البقاء على قيد الحياة، مما يؤكد أن الفسفرة ضرورية لتأثيرات فونج المثبطة للمناعة. والأهم من ذلك، أن عدم وجود فيروس نشط يسمح لـ APOBEC1 بالقيام بوظيفته: إدخال طفرات في الجينوم الفيروسي لوقف تكاثره.

مستوحاة من هذا، قام الفريق بتطوير نهج العلاج الجيني باستخدام الفيروس المرتبط بالغدة (AAV) لتوصيل مثبط Vung (UGI)، وهو البروتين الذي يمنع Vung. وعندما تلقت الفئران ناقل AAV-UG هذا قبل تعرضها لفيروس HSV-1، كانت احتمالات بقائها على قيد الحياة أكبر بكثير.

عندما تلقت الفئران التي تفتقر إلى APOBEC1 هذا العلاج، اختفى التأثير الوقائي، مما عزز أهمية تفاعل APOBEC1-Vung في عملية المرض.

"توفر نتائجنا نهجًا جديدًا محتملًا لعلاج التهاب الدماغ الناجم عن فيروس الهربس البسيط، وهو مرض يهدد الحياة وله خيارات علاجية محدودة."يقول البروفيسور كاواجوتشي."ومن خلال استهداف آلية المقاومة المناعية الفيروسية، يمكن أن يساهم هذا البحث في تطوير علاجات مضادة للفيروسات تعزز دفاعات الجسم الطبيعية وتحسن نتائج المرضى في المستقبل القريب. "

لا توضح هذه الدراسة فقط تكتيكات التخفي التي يستخدمها فيروس HSV-1 للاستمرار في الدماغ، ولكنها تقدم أيضًا مفهومًا علاجيًا جديدًا يستهدف الإشارات المناعية للفيروس بدلاً من الفيروس نفسه. من خلال استعادة المناعة الطبيعية المضادة للفيروسات، يمكن لاستراتيجيات مثل AAV-UGI تقليل الحاجة إلى جرعات عالية من الأدوية المضادة للفيروسات، وتقليل الآثار الجانبية، والمساعدة في منع ظهور مقاومة الأدوية. قد يكون لهذا النهج أيضًا تطبيقات أوسع ضد الفيروسات الأخرى التي تعتمد على تكتيكات مناعية مماثلة.

مصادر: