Undersøgelse viser, hvordan HSV-1 deaktiverer hjernens antivirale forsvar

Undersøgelse viser, hvordan HSV-1 deaktiverer hjernens antivirale forsvar

Infektioner forårsaget af herpes simplex virus type 1 (HSV-1) kan føre til HSV-1 encephalitis A, en sjælden, men dødelig sygdom, der betænder hjernen. På trods af årtiers forskning er behandlingsmulighederne for denne sygdom fortsat begrænsede. HSV-1 har udviklet sig sammen med menneskelige værter og udviklet strategier til at undgå immunresponser, især i hjernen. En central forsvarslinje, apolipoprotein B mRNA-redigeringsenzym (APOBEC), en katalytisk polypeptidlignende familie af proteiner, kan introducere mutationer i viralt DNA for at forhindre infektion. HSV-1 kan dog omgå denne mekanisme med potentielt livstruende konsekvenser.

For bedre at forstå denne immunuddannelse studerer en ny undersøgelse af professor Yasushi Kawaguchi fra afdelingen for viral patogenese, afdelingen for mikrobiologi og immunologi ved Institute of Medicine, University of Tokyo, Japan, hvordan HSV-1 deaktiverer hjernens antivirale forsvar, og hvordan disse forsvar kan genoprettes. Undersøgelsen er publiceret i tidsskriftetNaturlig mikrobiologijuni 2025 og giver en lovende ny terapeutisk strategi til behandling af HSV-1 encephalitis ved at reaktivere værtens iboende immunsystem.

Forskerne har identificeret et viralt enzym kaldet uracil-DNA-glycosylase (Vung), der spiller en nøglerolle i at hjælpe HSV-1 med at undgå APOBEC1-medieret immunitet. En gang i værtsceller eliminerer Vung skadelige mutationer, som Apobec1 indsætter i det virale genom, hvilket tillader HSV-1 at replikere frit i hjernen.

Men holdet opdagede også en måde at deaktivere denne virale forsvarsmekanisme. Ved at bruge en specielt designet viral vektor var forskerne i stand til at blokere vung-aktivitet, genoprette de beskyttende virkninger af APOBEC1 og forbedre overlevelsen hos inficerede mus. “Vores undersøgelse giver den første in-vivo“Forklarer prof. Kawaguchi.

For at forstå, hvordan HSV-1 overlever i hjernen, studerede holdet de molekylære mekanismer for virusunddragelse ved hjælp af Vung. De fandt ud af, at enzymet bliver funktionelt gennem phosphorylering ved en specifik aminosyre serin 302. For at teste dette konstruerede de en muteret form af HSV-1 med ændret serin 302, som forhindrede virusset i at aktivere Vung. Mus inficeret med denne mutante version havde lavere niveauer af hjerneinfektion og forbedret overlevelse, hvilket bekræfter, at phosphorylering er afgørende for Vungs immunsuppressive virkninger. Endnu vigtigere er det, at manglen på en aktiv virus tillader APOBEC1 at gøre sit arbejde: indsætte mutationer i det virale genom for at stoppe dets replikation.

Inspireret af dette udviklede holdet en genterapitilgang ved hjælp af en adeno-associeret virus (AAV) til at levere Vung-hæmmer (UGI), et protein, der blokerer Vung. Da musene modtog denne AAV-UG vektor, før de blev udsat for HSV-1, var de langt mere tilbøjelige til at overleve.

Da mus, der manglede APOBEC1, modtog denne behandling, forsvandt den beskyttende virkning, hvilket størknede vigtigheden af ​​APOBEC1-Vung-interaktionen i sygdomsprocessen.

“Vores resultater giver en potentiel ny tilgang til behandling af herpes simplex virus encephalitis, en livstruende sygdom med begrænsede terapeutiske muligheder"siger prof. Kawaguchi."Ved at målrette mod den virale immunresistensmekanisme kan denne forskning bidrage til udviklingen af ​​antivirale terapier, der forbedrer kroppens naturlige forsvar og forbedrer patienternes resultater i den nærmeste fremtid. “

Denne undersøgelse demonstrerer ikke kun den stealth-taktik, som HSV-1 bruger til at fortsætte i hjernen, men introducerer også et nyt terapeutisk koncept rettet mod virus-immunsignaler snarere end selve virussen. Ved at genoprette naturlig antiviral immunitet kan strategier som AAV-UGI reducere behovet for højdosis antiviral medicin, minimere bivirkninger og hjælpe med at forhindre fremkomsten af ​​lægemiddelresistens. Tilgangen kan også have bredere anvendelser over for andre vira, der er afhængige af lignende immunsignal-taktik.

Kilder: