Μελέτη δείχνει πώς ο HSV-1 απενεργοποιεί την αντιική άμυνα του εγκεφάλου

Μελέτη δείχνει πώς ο HSV-1 απενεργοποιεί την αντιική άμυνα του εγκεφάλου

Οι λοιμώξεις που προκαλούνται από τον ιό του απλού έρπητα τύπου 1 (HSV-1) μπορεί να οδηγήσουν σε εγκεφαλίτιδα Α HSV-1, μια σπάνια αλλά θανατηφόρα ασθένεια που φλεγμονή του εγκεφάλου. Παρά τις δεκαετίες έρευνας, οι θεραπευτικές επιλογές για αυτή την ασθένεια παραμένουν περιορισμένες. Ο HSV-1 έχει εξελιχθεί παράλληλα με τους ανθρώπινους ξενιστές και έχει αναπτύξει στρατηγικές για την αποφυγή των ανοσολογικών αποκρίσεων, ιδιαίτερα στον εγκέφαλο. Μια βασική γραμμή άμυνας, το ένζυμο επεξεργασίας mRNA της απολιποπρωτεΐνης Β (APOBEC), μια καταλυτική οικογένεια πρωτεϊνών που μοιάζει με πολυπεπτίδιο, μπορεί να εισάγει μεταλλάξεις στο ιικό DNA για την πρόληψη της μόλυνσης. Ωστόσο, ο HSV-1 μπορεί να παρακάμψει αυτόν τον μηχανισμό με δυνητικά απειλητικές για τη ζωή συνέπειες.

Για να κατανοήσουμε καλύτερα αυτή την εκπαίδευση του ανοσοποιητικού, μια νέα μελέτη από τον καθηγητή Yasushi Kawaguchi από το Division of Viral Pathogenesis, Department of Microbiology and Immunology στο Institute of Medicine, University of Tokyo, Ιαπωνία, μελετά πώς ο HSV-1 απενεργοποιεί τις αντιικές άμυνες του εγκεφάλου και πώς αυτές οι άμυνες μπορούν να αποκατασταθούν. Η μελέτη δημοσιεύεται στο περιοδικόΦυσική μικροβιολογίαστις 3 Ιουνίου 2025 και παρέχει μια πολλά υποσχόμενη νέα θεραπευτική στρατηγική για τη θεραπεία της εγκεφαλίτιδας HSV-1 ενεργοποιώντας εκ νέου το εγγενές ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή.

Οι ερευνητές εντόπισαν ένα ιικό ένζυμο που ονομάζεται γλυκοζυλάση ουρακίλης-DNA (Vung) που παίζει βασικό ρόλο στο να βοηθήσει τον HSV-1 να αποφύγει την ανοσία που προκαλείται από το APOBEC1. Μόλις εισέλθει στα κύτταρα ξενιστές, το Vung εξαλείφει τις επιβλαβείς μεταλλάξεις που εισάγει το Apobec1 στο γονιδίωμα του ιού, επιτρέποντας στον HSV-1 να αναπαραχθεί ελεύθερα στον εγκέφαλο.

Αλλά η ομάδα ανακάλυψε επίσης έναν τρόπο για να απενεργοποιήσει αυτόν τον ιογενή αμυντικό μηχανισμό. Χρησιμοποιώντας έναν ειδικά σχεδιασμένο ιικό φορέα, οι ερευνητές μπόρεσαν να μπλοκάρουν τη δραστηριότητα του vung, αποκαθιστώντας τα προστατευτικά αποτελέσματα του APOBEC1 και βελτιώνοντας την επιβίωση σε μολυσμένα ποντίκια. "Η μελέτη μας παρέχει το πρώτο in-vivo«Εξηγεί ο καθ. Kawaguchi.

Για να κατανοήσει πώς ο HSV-1 επιβιώνει στον εγκέφαλο, η ομάδα μελέτησε τους μοριακούς μηχανισμούς της ιικής διαφυγής χρησιμοποιώντας το Vung. Βρήκαν ότι το ένζυμο γίνεται λειτουργικό μέσω της φωσφορυλίωσης σε ένα συγκεκριμένο αμινοξύ σερίνη 302. Για να το δοκιμάσουν αυτό, κατασκεύασαν μια μεταλλαγμένη μορφή του HSV-1 με τροποποιημένη σερίνη 302, η οποία εμπόδισε τον ιό να ενεργοποιήσει το Vung. Τα ποντίκια που μολύνθηκαν με αυτή τη μεταλλαγμένη εκδοχή είχαν χαμηλότερα επίπεδα εγκεφαλικής λοίμωξης και βελτιωμένη επιβίωση, επιβεβαιώνοντας ότι η φωσφορυλίωση είναι απαραίτητη για τα ανοσοκατασταλτικά αποτελέσματα του Vung. Το πιο σημαντικό, η έλλειψη ενεργού ιού επιτρέπει στο APOBEC1 να κάνει τη δουλειά του: να εισάγει μεταλλάξεις στο γονιδίωμα του ιού για να σταματήσει την αναπαραγωγή του.

Εμπνευσμένη από αυτό, η ομάδα ανέπτυξε μια προσέγγιση γονιδιακής θεραπείας χρησιμοποιώντας έναν αδενο-σχετιζόμενο ιό (AAV) για να χορηγήσει τον αναστολέα Vung (UGI), μια πρωτεΐνη που μπλοκάρει το Vung. Όταν τα ποντίκια έλαβαν αυτόν τον φορέα AAV-UG πριν εκτεθούν στον HSV-1, ήταν πολύ πιο πιθανό να επιβιώσουν.

Όταν ποντίκια χωρίς APOBEC1 έλαβαν αυτή τη θεραπεία, το προστατευτικό αποτέλεσμα εξαφανίστηκε, ενισχύοντας τη σημασία της αλληλεπίδρασης APOBEC1-Vung στη διαδικασία της νόσου.

"Τα αποτελέσματά μας παρέχουν μια πιθανή νέα προσέγγιση στη θεραπεία της εγκεφαλίτιδας από τον ιό του απλού έρπητα, μιας απειλητικής για τη ζωή ασθένειας με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές"λέει ο καθηγητής Kawaguchi."Στοχεύοντας τον μηχανισμό της ιικής ανοσοαντίστασης, αυτή η έρευνα θα μπορούσε να συμβάλει στην ανάπτυξη αντιιικών θεραπειών που ενισχύουν τη φυσική άμυνα του οργανισμού και βελτιώνουν τα αποτελέσματα των ασθενών στο εγγύς μέλλον. "

Αυτή η μελέτη όχι μόνο καταδεικνύει τις μυστικές τακτικές που χρησιμοποιεί ο HSV-1 για να παραμείνει στον εγκέφαλο, αλλά εισάγει επίσης μια νέα θεραπευτική ιδέα που στοχεύει τα ανοσολογικά σημάδια του ιού και όχι τον ίδιο τον ιό. Αποκαθιστώντας τη φυσική αντιική ανοσία, στρατηγικές όπως το AAV-UGI θα μπορούσαν να μειώσουν την ανάγκη για υψηλές δόσεις αντιιικών φαρμάκων, να ελαχιστοποιήσουν τις παρενέργειες και να βοηθήσουν στην πρόληψη της εμφάνισης αντοχής στα φάρμακα. Η προσέγγιση μπορεί επίσης να έχει ευρύτερες εφαρμογές έναντι άλλων ιών που βασίζονται σε παρόμοιες τακτικές ανοσολογικών σημάτων.

Πηγές: