Un estudio muestra cómo el HSV-1 desactiva las defensas antivirales del cerebro

Un estudio muestra cómo el HSV-1 desactiva las defensas antivirales del cerebro

Las infecciones causadas por el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) pueden provocar encefalitis A por HSV-1, una enfermedad rara pero mortal que inflama el cerebro. A pesar de décadas de investigación, las opciones de tratamiento para esta enfermedad siguen siendo limitadas. HSV-1 ha evolucionado junto con los huéspedes humanos y ha desarrollado estrategias para evadir las respuestas inmunes, particularmente en el cerebro. Una línea de defensa clave, la enzima de edición de ARNm de la apolipoproteína B (APOBEC), una familia de proteínas catalíticas similares a polipéptidos, puede introducir mutaciones en el ADN viral para prevenir infecciones. Sin embargo, el HSV-1 puede eludir este mecanismo con consecuencias potencialmente mortales.

Para comprender mejor esta educación inmune, un nuevo estudio realizado por el profesor Yasushi Kawaguchi de la División de Patogénesis Viral, Departamento de Microbiología e Inmunología del Instituto de Medicina de la Universidad de Tokio, Japón, estudia cómo el HSV-1 desactiva las defensas antivirales del cerebro y cómo estas defensas pueden restaurarse. El estudio se publica en la revista.microbiología naturalel 3 de junio de 2025 y proporciona una nueva estrategia terapéutica prometedora para tratar la encefalitis por HSV-1 reactivando el sistema inmunológico intrínseco del huésped.

Los investigadores identificaron una enzima viral llamada uracilo-ADN glicosilasa (Vung) que desempeña un papel clave para ayudar al HSV-1 a evadir la inmunidad mediada por APOBEC1. Una vez en las células huésped, Vung elimina las mutaciones dañinas que Apobec1 inserta en el genoma viral, lo que permite que HSV-1 se replique libremente en el cerebro.

Pero el equipo también descubrió una forma de desactivar este mecanismo de defensa viral. Utilizando un vector viral especialmente diseñado, los investigadores pudieron bloquear la actividad vung, restaurando los efectos protectores de APOBEC1 y mejorando la supervivencia en ratones infectados. “Nuestro estudio proporciona el primero in vivo“Explica el profesor Kawaguchi.

Para comprender cómo sobrevive el HSV-1 en el cerebro, el equipo estudió los mecanismos moleculares de evasión viral utilizando Vung. Descubrieron que la enzima se vuelve funcional mediante la fosforilación en un aminoácido específico serina 302. Para probar esto, construyeron una forma mutada de HSV-1 con serina 302 alterada, lo que impidió que el virus activara Vung. Los ratones infectados con esta versión mutante tuvieron niveles más bajos de infección cerebral y mejoraron la supervivencia, lo que confirma que la fosforilación es esencial para los efectos inmunosupresores de Vung. Más importante aún, la falta de un virus activo permite que APOBEC1 haga su trabajo: insertar mutaciones en el genoma viral para detener su replicación.

Inspirado por esto, el equipo desarrolló un enfoque de terapia génica utilizando un virus adenoasociado (AAV) para administrar el inhibidor de Vung (UGI), una proteína que bloquea Vung. Cuando los ratones recibieron este vector AAV-UG antes de ser expuestos al HSV-1, tenían muchas más probabilidades de sobrevivir.

Cuando los ratones que carecían de APOBEC1 recibieron este tratamiento, el efecto protector desapareció, lo que solidificó la importancia de la interacción APOBEC1-Vung en el proceso de la enfermedad.

“Nuestros resultados proporcionan un nuevo enfoque potencial para el tratamiento de la encefalitis por virus del herpes simple, una enfermedad potencialmente mortal con opciones terapéuticas limitadas.“dice el profesor Kawaguchi.”Al centrarse en el mecanismo de resistencia inmune viral, esta investigación podría contribuir al desarrollo de terapias antivirales que mejoren las defensas naturales del cuerpo y mejoren los resultados de los pacientes en un futuro próximo. “

Este estudio no sólo demuestra las tácticas sigilosas que utiliza el HSV-1 para persistir en el cerebro, sino que también introduce un nuevo concepto terapéutico dirigido a las señales inmunitarias del virus en lugar del virus mismo. Al restaurar la inmunidad antiviral natural, estrategias como AAV-UGI podrían reducir la necesidad de medicamentos antivirales en dosis altas, minimizar los efectos secundarios y ayudar a prevenir la aparición de resistencia a los medicamentos. El enfoque también puede tener aplicaciones más amplias contra otros virus que dependen de tácticas de señales inmunes similares.

Fuentes: