Uuring näitab, kuidas HSV-1 blokeerib aju viirusevastase kaitse

Uuring näitab, kuidas HSV-1 blokeerib aju viirusevastase kaitse

Herpes simplex viiruse 1. tüüpi (HSV-1) põhjustatud infektsioonid võivad põhjustada HSV-1 entsefaliiti A, mis on haruldane, kuid surmav haigus, mis põhjustab ajupõletikku. Vaatamata aastakümnete pikkusele uurimistööle on selle haiguse ravivõimalused piiratud. HSV-1 on arenenud koos inimperemeestega ja välja töötanud strateegiad immuunvastuse vältimiseks, eriti ajus. Peamine kaitseliin, apolipoproteiin B mRNA-d redigeeriv ensüüm (APOBEC), katalüütiline polüpeptiiditaoline valkude perekond, võib nakkuse vältimiseks viia viiruse DNA-sse mutatsioone. Siiski võib HSV-1 sellest mehhanismist mööda minna, millel on potentsiaalselt eluohtlikud tagajärjed.

Selle immuunhariduse paremaks mõistmiseks uurib Jaapani Tokyo ülikooli meditsiiniinstituudi mikrobioloogia ja immunoloogia osakonna viiruspatogeneesi osakonna professor Yasushi Kawaguchi uus uuring, kuidas HSV-1 deaktiveerib aju viirusevastaseid kaitsemehhanisme ja kuidas neid kaitsemehhanisme taastada. Uuring avaldatakse ajakirjasLooduslik mikrobioloogia3. juunil 2025 ja pakub paljutõotavat uut ravistrateegiat HSV-1 entsefaliidi raviks peremeesorganismi sisemise immuunsüsteemi taasaktiveerimise teel.

Teadlased tuvastasid viiruse ensüümi nimega uratsiil-DNA glükosülaas (Vung), mis mängib võtmerolli HSV-1-l APOBEC1-vahendatud immuunsuse vältimisel. Peremeesrakkudesse sattudes kõrvaldab Vung kahjulikud mutatsioonid, mille Apobec1 sisestab viiruse genoomi, võimaldades HSV-1-l ajus vabalt paljuneda.

Kuid meeskond avastas ka viisi selle viiruse kaitsemehhanismi deaktiveerimiseks. Spetsiaalselt loodud viirusvektorit kasutades suutsid teadlased blokeerida vungi aktiivsust, taastades APOBEC1 kaitsva toime ja parandades nakatunud hiirte ellujäämist. “Meie uuring pakub esimest in vivo“Selgitab prof Kawaguchi.

Et mõista, kuidas HSV-1 ajus ellu jääb, uuris meeskond Vungi abil viiruste vältimise molekulaarseid mehhanisme. Nad leidsid, et ensüüm muutub funktsionaalseks spetsiifilise aminohappe seriini 302 juures fosforüülimise kaudu. Selle testimiseks konstrueerisid nad HSV-1 muteerunud vormi, millel oli muudetud seriin 302, mis takistas viirusel Vungi aktiveerimast. Selle mutantse versiooniga nakatunud hiirtel oli madalam ajuinfektsioon ja paranenud ellujäämine, mis kinnitab, et fosforüülimine on Vungi immunosupressiivse toime jaoks hädavajalik. Veelgi olulisem on see, et aktiivse viiruse puudumine võimaldab APOBEC1-l oma tööd teha: sisestada mutatsioonid viiruse genoomi, et peatada selle replikatsioon.

Sellest inspireerituna töötas meeskond välja geeniteraapia lähenemisviisi, kasutades adeno-assotsieerunud viirust (AAV), et manustada Vung inhibiitorit (UGI), valku, mis blokeerib Vungi. Kui hiired said selle AAV-UG vektori enne HSV-1-ga kokkupuudet, jäid nad ellu palju tõenäolisemalt.

Kui hiired, kellel puudus APOBEC1, said seda ravi, kadus kaitsev toime, mis tugevdas APOBEC1-Vung interaktsiooni tähtsust haigusprotsessis.

“Meie tulemused pakuvad potentsiaalset uut lähenemisviisi herpes simplex-viiruse entsefaliidi ravile, mis on piiratud ravivõimalustega eluohtlik haigus"ütleb prof Kawaguchi."Suunates viiruse immuunresistentsuse mehhanismi, võib see uurimus aidata kaasa viirusevastaste ravimeetodite väljatöötamisele, mis tugevdavad keha loomulikku kaitsevõimet ja parandavad lähitulevikus patsiendi tulemusi. “

See uuring mitte ainult ei demonstreeri varjamistaktikat, mida HSV-1 kasutab ajus püsimiseks, vaid tutvustab ka uut terapeutilist kontseptsiooni, mis on suunatud viiruse immuunnäitajatele, mitte viirusele endale. Loodusliku viirusevastase immuunsuse taastamisega võivad sellised strateegiad nagu AAV-UGI vähendada vajadust suurtes annustes viirusevastaste ravimite järele, minimeerida kõrvaltoimeid ja aidata ära hoida ravimiresistentsuse teket. Sellel lähenemisviisil võib olla ka laiemaid rakendusi teiste viiruste vastu, mis tuginevad sarnasele immuunsüsteemi taktikale.

Allikad: