Tutkimus osoittaa, kuinka HSV-1 estää aivojen antiviraalisen suojan

Tutkimus osoittaa, kuinka HSV-1 estää aivojen antiviraalisen suojan

Herpes simplex -viruksen tyypin 1 (HSV-1) aiheuttamat infektiot voivat johtaa HSV-1 enkefaliitti A:han, joka on harvinainen mutta kuolemaan johtava aivotulehduksellinen sairaus. Vuosikymmenten tutkimuksesta huolimatta tämän taudin hoitomahdollisuudet ovat rajalliset. HSV-1 on kehittynyt ihmisisäntien rinnalla ja kehittänyt strategioita immuunivasteiden välttämiseksi erityisesti aivoissa. Keskeinen puolustuslinja, apolipoproteiini B mRNA:ta muokkaava entsyymi (APOBEC), katalyyttinen polypeptidin kaltainen proteiiniperhe, voi tuoda mutaatioita virus-DNA:han infektion estämiseksi. HSV-1 voi kuitenkin ohittaa tämän mekanismin mahdollisesti hengenvaarallisilla seurauksilla.

Tämän immuuniopetuksen ymmärtämiseksi paremmin, Japanin Tokion yliopiston lääketieteen laitoksen mikrobiologian ja immunologian laitoksen viruspatogeneesin osaston professori Yasushi Kawaguchin uusi tutkimus tutkii, kuinka HSV-1 deaktivoi aivojen antiviraalista puolustusta ja kuinka tämä puolustus voidaan palauttaa. Tutkimus on julkaistu lehdessäLuonnollinen mikrobiologia3. kesäkuuta 2025 ja tarjoaa lupaavan uuden terapeuttisen strategian HSV-1-enkefaliitin hoitoon aktivoimalla uudelleen isännän luontainen immuunijärjestelmä.

Tutkijat tunnistivat viruksen entsyymin nimeltä urasiili-DNA-glykosylaasi (Vung), jolla on keskeinen rooli auttaessaan HSV-1:tä välttämään APOBEC1-välitteistä immuniteettia. Isäntäsoluissa Vung eliminoi haitalliset mutaatiot, jotka Apobec1 lisää virusgenomiin, jolloin HSV-1 voi replikoitua vapaasti aivoissa.

Mutta tiimi löysi myös tavan deaktivoida tämä viruspuolustusmekanismi. Käyttämällä erityisesti suunniteltua virusvektoria tutkijat pystyivät estämään vung-toiminnan, palauttaen APOBEC1:n suojaavat vaikutukset ja parantaen tartunnan saaneiden hiirten eloonjäämistä. "Tutkimuksemme tarjoaa ensimmäisen in vivo"Selittää prof. Kawaguchi.

Ymmärtääkseen, kuinka HSV-1 selviää aivoissa, ryhmä tutki viruksen kiertämisen molekyylimekanismeja Vungin avulla. He havaitsivat, että entsyymi muuttuu toiminnalliseksi fosforyloimalla tietyssä aminohapossa seriini 302. Tämän testaamiseksi he rakensivat HSV-1:n mutatoidun muodon, jossa oli muuttunut seriini 302, mikä esti virusta aktivoimasta Vungia. Tällä mutanttiversiolla tartunnan saaneilla hiirillä oli alhaisempi aivoinfektiotaso ja parantunut eloonjääminen, mikä vahvistaa, että fosforylaatio on välttämätöntä Vungin immunosuppressiivisille vaikutuksille. Vielä tärkeämpää on, että aktiivisen viruksen puuttuminen antaa APOBEC1:lle mahdollisuuden tehdä tehtävänsä: lisätä mutaatioita viruksen genomiin estääkseen sen replikaation.

Tämän innoittamana tiimi kehitti geeniterapiamenetelmän, jossa käytetään adeno-assosioitunutta virusta (AAV) Vung-inhibiittorin (UGI), proteiinin, joka estää Vungia. Kun hiiret saivat tämän AAV-UG-vektorin ennen HSV-1-altistusta, ne selvisivät paljon todennäköisemmin.

Kun hiiret, joilta puuttui APOBEC1, saivat tämän hoidon, suojaava vaikutus katosi, mikä vahvisti APOBEC1-Vung-vuorovaikutuksen tärkeyttä sairausprosessissa.

"Tuloksemme tarjoavat potentiaalisen uuden lähestymistavan herpes simplex -viruksen enkefaliitin hoitoon, joka on henkeä uhkaava sairaus, jolla on rajalliset hoitomahdollisuudet"sanoo prof. Kawaguchi."Kohdistamalla viruksen immuuniresistenssimekanismia tämä tutkimus voisi edistää antiviraalisten hoitojen kehittämistä, jotka parantavat elimistön luonnollista puolustuskykyä ja parantavat potilaiden tuloksia lähitulevaisuudessa. "

Tämä tutkimus ei ainoastaan ​​osoita salailutaktiikoita, joita HSV-1 käyttää pysyäkseen aivoissa, vaan esittelee myös uuden terapeuttisen konseptin, joka kohdistuu viruksen immuunivihjeisiin itse viruksen sijaan. Palauttamalla luonnollisen antiviraalisen immuniteetin AAV-UGI:n kaltaiset strategiat voivat vähentää suuriannoksisten viruslääkkeiden tarvetta, minimoida sivuvaikutuksia ja auttaa estämään lääkeresistenssin syntymistä. Lähestymistavalla voi olla myös laajempia sovelluksia muita viruksia vastaan, jotka perustuvat samanlaiseen immuunivihjetaktiikoihin.

Lähteet: