Une étude montre comment le HSV-1 désactive les défenses antivirales du cerveau

Une étude montre comment le HSV-1 désactive les défenses antivirales du cerveau

Les infections causées par le virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1) peuvent entraîner une encéphalite A à HSV-1, une maladie rare mais mortelle qui enflamme le cerveau. Malgré des décennies de recherche, les options thérapeutiques pour cette maladie restent limitées. Le HSV-1 a évolué aux côtés des hôtes humains et a développé des stratégies pour échapper aux réponses immunitaires, en particulier dans le cerveau. Une ligne de défense clé, l’enzyme d’édition de l’ARNm de l’apolipoprotéine B (APOBEC), une famille de protéines catalytiques de type polypeptide, peut introduire des mutations dans l’ADN viral pour prévenir l’infection. Cependant, le HSV-1 peut contourner ce mécanisme, avec des conséquences potentiellement mortelles.

Pour mieux comprendre cette éducation immunitaire, une nouvelle étude du professeur Yasushi Kawaguchi de la Division de pathogenèse virale du Département de microbiologie et d'immunologie de l'Institut de médecine de l'Université de Tokyo, au Japon, étudie comment le HSV-1 désactive les défenses antivirales du cerveau et comment ces défenses peuvent être restaurées. L'étude est publiée dans la revueMicrobiologie naturellele 3 juin 2025 et propose une nouvelle stratégie thérapeutique prometteuse pour traiter l'encéphalite à HSV-1 en réactivant le système immunitaire intrinsèque de l'hôte.

Les chercheurs ont identifié une enzyme virale appelée uracile-ADN glycosylase (Vung) qui joue un rôle clé en aidant le HSV-1 à échapper à l'immunité médiée par APOBEC1. Une fois dans les cellules hôtes, Vung élimine les mutations nocives qu’Apobec1 insère dans le génome viral, permettant ainsi au HSV-1 de se répliquer librement dans le cerveau.

Mais l’équipe a également découvert un moyen de désactiver ce mécanisme de défense viral. En utilisant un vecteur viral spécialement conçu, les chercheurs ont pu bloquer l’activité vung, rétablissant les effets protecteurs d’APOBEC1 et améliorant la survie des souris infectées. "Notre étude fournit la première in-vivo», explique le Pr Kawaguchi.

Pour comprendre comment le HSV-1 survit dans le cerveau, l’équipe a étudié les mécanismes moléculaires de l’évasion virale à l’aide de Vung. Ils ont découvert que l'enzyme devient fonctionnelle par phosphorylation au niveau d'un acide aminé spécifique, la sérine 302. Pour tester cela, ils ont construit une forme mutée de HSV-1 avec une sérine 302 modifiée, qui a empêché le virus d'activer Vung. Les souris infectées par cette version mutante présentaient des niveaux inférieurs d'infection cérébrale et une survie améliorée, confirmant que la phosphorylation est essentielle aux effets immunosuppresseurs de Vung. Plus important encore, l’absence de virus actif permet à APOBEC1 de faire son travail : insérer des mutations dans le génome viral pour arrêter sa réplication.

Inspirée par cela, l'équipe a développé une approche de thérapie génique utilisant un virus adéno-associé (AAV) pour délivrer un inhibiteur de Vung (UGI), une protéine qui bloque Vung. Lorsque les souris recevaient ce vecteur AAV-UG avant d’être exposées au HSV-1, elles avaient beaucoup plus de chances de survivre.

Lorsque des souris dépourvues d'APOBEC1 ont reçu ce traitement, l'effet protecteur a disparu, renforçant ainsi l'importance de l'interaction APOBEC1-Vung dans le processus pathologique.

"Nos résultats offrent une nouvelle approche potentielle pour le traitement de l'encéphalite à virus herpès simplex, une maladie potentiellement mortelle avec des options thérapeutiques limitées.", déclare le professeur Kawaguchi."En ciblant le mécanisme de résistance immunitaire virale, cette recherche pourrait contribuer au développement de thérapies antivirales qui renforcent les défenses naturelles de l'organisme et amélioreront les résultats pour les patients dans un avenir proche. "

Cette étude démontre non seulement les tactiques furtives utilisées par le HSV-1 pour persister dans le cerveau, mais introduit également un nouveau concept thérapeutique ciblant les signaux immunitaires du virus plutôt que le virus lui-même. En rétablissant l’immunité antivirale naturelle, des stratégies telles que l’AAV-UGI pourraient réduire le besoin de médicaments antiviraux à forte dose, minimiser les effets secondaires et aider à prévenir l’émergence d’une résistance aux médicaments. L’approche pourrait également avoir des applications plus larges contre d’autres virus qui s’appuient sur des tactiques similaires de signaux immunitaires.

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