Studija pokazuje kako HSV-1 onesposobljava antivirusnu obranu mozga

Studija pokazuje kako HSV-1 onesposobljava antivirusnu obranu mozga

Infekcije uzrokovane virusom herpes simplex tipa 1 (HSV-1) mogu dovesti do HSV-1 encefalitisa A, rijetke, ali smrtonosne bolesti koja uzrokuje upalu mozga. Unatoč desetljećima istraživanja, mogućnosti liječenja ove bolesti i dalje su ograničene. HSV-1 evoluirao je zajedno s ljudskim domaćinima i razvio strategije za izbjegavanje imunoloških odgovora, osobito u mozgu. Ključna linija obrane, enzim za uređivanje mRNA apolipoproteina B (APOBEC), obitelj proteina slična katalitičkom polipeptidu, može unijeti mutacije u virusnu DNA kako bi se spriječila infekcija. Međutim, HSV-1 može zaobići ovaj mehanizam s potencijalno opasnim posljedicama po život.

Kako bismo bolje razumjeli ovu imunološku edukaciju, nova studija profesora Yasushija Kawaguchija s Odjela za virusnu patogenezu, Odjela za mikrobiologiju i imunologiju na Institutu za medicinu Sveučilišta u Tokiju, Japan, proučava kako HSV-1 deaktivira antivirusnu obranu mozga i kako se ta obrana može obnoviti. Studija je objavljena u časopisuPrirodna mikrobiologija3. lipnja 2025. i pruža obećavajuću novu terapijsku strategiju za liječenje HSV-1 encefalitisa reaktiviranjem intrinzičnog imunološkog sustava domaćina.

Istraživači su identificirali virusni enzim nazvan uracil-DNA glikozilaza (Vung) koji igra ključnu ulogu u pomaganju HSV-1 da izbjegne imunitet posredovan APOBEC1. Jednom u stanicama domaćina, Vung eliminira štetne mutacije koje Apobec1 umeće u virusni genom, dopuštajući HSV-1 da se slobodno razmnožava u mozgu.

Ali tim je također otkrio način da deaktivira ovaj virusni obrambeni mehanizam. Korištenjem posebno dizajniranog virusnog vektora, istraživači su uspjeli blokirati aktivnost vunga, vraćajući zaštitne učinke APOBEC1 i poboljšavajući preživljavanje zaraženih miševa. “Naša studija daje prvi in ​​vivo“Objašnjava prof. Kawaguchi.

Kako bi razumjeli kako HSV-1 preživljava u mozgu, tim je proučavao molekularne mehanizme izbjegavanja virusa koristeći Vung. Otkrili su da enzim postaje funkcionalan kroz fosforilaciju na specifičnoj aminokiselini serin 302. Kako bi to testirali, konstruirali su mutirani oblik HSV-1 s promijenjenim serinom 302, koji je spriječio virus da aktivira Vung. Miševi zaraženi ovom mutiranom verzijom imali su niže razine infekcije mozga i poboljšano preživljavanje, potvrđujući da je fosforilacija ključna za Vungove imunosupresivne učinke. Još važnije, nedostatak aktivnog virusa omogućuje APOBEC1 da radi svoj posao: umetne mutacije u virusni genom kako bi zaustavio njegovu replikaciju.

Inspiriran time, tim je razvio pristup genskoj terapiji korištenjem adeno-povezanog virusa (AAV) za isporuku Vung inhibitora (UGI), proteina koji blokira Vung. Kada su miševi primili ovaj AAV-UG vektor prije nego što su bili izloženi HSV-1, bilo je mnogo vjerojatnije da će preživjeti.

Kada su miševi bez APOBEC1 primili ovaj tretman, zaštitni učinak je nestao, učvršćujući važnost interakcije APOBEC1-Vung u procesu bolesti.

“Naši rezultati pružaju potencijalni novi pristup liječenju herpes simplex virusnog encefalitisa, po život opasne bolesti s ograničenim terapijskim mogućnostima“kaže prof. Kawaguchi.”Usmjeravanjem na mehanizam imunološke otpornosti virusa, ovo bi istraživanje moglo doprinijeti razvoju antivirusnih terapija koje poboljšavaju prirodnu obranu tijela i poboljšavaju rezultate pacijenata u bliskoj budućnosti. “

Ova studija ne samo da pokazuje taktiku prikrivenosti koju HSV-1 koristi za opstanak u mozgu, već također uvodi novi terapeutski koncept koji cilja na imunološke znakove virusa, a ne na sam virus. Obnavljanjem prirodnog antivirusnog imuniteta, strategije kao što je AAV-UGI mogle bi smanjiti potrebu za visokim dozama antivirusnih lijekova, minimizirati nuspojave i pomoći u sprječavanju pojave rezistencije na lijekove. Pristup također može imati širu primjenu protiv drugih virusa koji se oslanjaju na slične imunološke taktike.

Izvori: