A tanulmány azt mutatja, hogy a HSV-1 hogyan gátolja az agy vírusellenes védelmét

A tanulmány azt mutatja, hogy a HSV-1 hogyan gátolja az agy vírusellenes védelmét

Az 1-es típusú herpes simplex vírus (HSV-1) által okozott fertőzések HSV-1 encephalitis A-hoz vezethetnek, amely egy ritka, de halálos agygyulladást okozó betegség. A több évtizedes kutatás ellenére ennek a betegségnek a kezelési lehetőségei korlátozottak. A HSV-1 az emberi gazdaszervezetekkel együtt fejlődött ki, és stratégiákat dolgozott ki az immunválaszok elkerülésére, különösen az agyban. A kulcsfontosságú védelmi vonal, az apolipoprotein B mRNS-szerkesztő enzim (APOBEC), egy katalitikus polipeptidszerű fehérjecsalád, mutációkat vezethet be a vírus DNS-ébe a fertőzés megelőzésére. A HSV-1 azonban megkerülheti ezt a mechanizmust potenciálisan életveszélyes következményekkel.

Az immunoktatás jobb megértése érdekében Yasushi Kawaguchi professzor, a Tokiói Egyetem Orvostudományi Intézetének Mikrobiológiai és Immunológiai Tanszékének Víruspatogenezis Osztályának új tanulmánya azt vizsgálja, hogyan deaktiválja a HSV-1 az agy vírusellenes védekezőképességét, és hogyan lehet ezt a védelmet helyreállítani. A tanulmány a folyóiratban jelenik megTermészetes mikrobiológia2025. június 3-án, és ígéretes új terápiás stratégiát kínál a HSV-1 encephalitis kezelésére a gazdaszervezet belső immunrendszerének újraaktiválásával.

A kutatók azonosították az uracil-DNS glikoziláz (Vung) nevű virális enzimet, amely kulcsszerepet játszik abban, hogy a HSV-1 elkerülje az APOBEC1 által közvetített immunitást. A gazdasejtekbe kerülve a Vung kiküszöböli azokat a káros mutációkat, amelyeket Apobec1 beépít a vírusgenomba, lehetővé téve a HSV-1 szabad replikációját az agyban.

De a csapat felfedezett egy módot is ennek a vírusvédelmi mechanizmusnak a hatástalanítására. Egy speciálisan megtervezett vírusvektor használatával a kutatók blokkolni tudták a vung aktivitását, helyreállítva az APOBEC1 védőhatását és javítva a fertőzött egerek túlélését. "Tanulmányunk az első in vivo– Magyarázza Kawaguchi professzor.

Annak megértése érdekében, hogy a HSV-1 hogyan marad életben az agyban, a csapat a Vung segítségével a víruselkerülés molekuláris mechanizmusait tanulmányozta. Azt találták, hogy az enzim egy specifikus, 302-es szerin aminosavnál történő foszforiláció révén válik működőképessé. Ennek tesztelésére létrehozták a HSV-1 mutáns formáját megváltozott 302-es szerinnel, amely megakadályozta, hogy a vírus aktiválja a Vungot. Az ezzel a mutáns változattal fertőzött egerek agyi fertőzésének szintje alacsonyabb, és túlélésük javult, ami megerősíti, hogy a foszforiláció elengedhetetlen Vung immunszuppresszív hatásaihoz. Ennél is fontosabb, hogy az aktív vírus hiánya lehetővé teszi, hogy az APOBEC1 elvégezze a feladatát: mutációkat szúrjon be a vírus genomjába, hogy megállítsa a replikációját.

Ennek ihletésére a csapat egy génterápiás megközelítést dolgozott ki egy adeno-asszociált vírus (AAV) segítségével a Vung-gátló (UGI), a Vungot blokkoló fehérje szállítására. Amikor az egerek megkapták ezt az AAV-UG vektort a HSV-1 fertőzés előtt, sokkal nagyobb valószínűséggel éltek túl.

Amikor az APOBEC1-et nem tartalmazó egerek megkapták ezt a kezelést, a védőhatás eltűnt, megszilárdítva az APOBEC1-Vung kölcsönhatás fontosságát a betegség folyamatában.

"Eredményeink egy potenciális új megközelítést kínálnak a herpes simplex vírus encephalitis kezelésében, amely egy életveszélyes betegség, korlátozott terápiás lehetőségekkel– mondja Kawaguchi professzor.A vírus immunrezisztencia mechanizmusát célozva ez a kutatás hozzájárulhat olyan vírusellenes terápiák kifejlesztéséhez, amelyek fokozzák a szervezet természetes védekezőképességét és javítják a betegek kimenetelét a közeljövőben. "

Ez a tanulmány nem csak azt a lopakodó taktikát mutatja be, amelyet a HSV-1 az agyban való fennmaradás érdekében használ, hanem egy új terápiás koncepciót is bevezet, amely a vírus helyett a vírus immunitását célozza meg. A természetes vírusellenes immunitás helyreállításával az olyan stratégiák, mint az AAV-UGI csökkenthetik a nagy dózisú vírusellenes gyógyszerek iránti igényt, minimalizálhatják a mellékhatásokat, és segíthetnek megelőzni a gyógyszerrezisztencia kialakulását. A megközelítésnek szélesebb körű alkalmazása is lehet más vírusok ellen, amelyek hasonló immunrendszeri taktikára támaszkodnak.

Források: