Lo studio mostra come l'HSV-1 disabilita le difese antivirali del cervello

Lo studio mostra come l'HSV-1 disabilita le difese antivirali del cervello

Le infezioni causate dal virus dell’herpes simplex di tipo 1 (HSV-1) possono portare all’encefalite A da HSV-1, una malattia rara ma fatale che infiamma il cervello. Nonostante decenni di ricerca, le opzioni terapeutiche per questa malattia rimangono limitate. L’HSV-1 si è evoluto insieme agli ospiti umani e ha sviluppato strategie per eludere le risposte immunitarie, in particolare nel cervello. Una linea di difesa chiave, l’enzima di editing dell’mRNA dell’apolipoproteina B (APOBEC), una famiglia di proteine ​​catalitiche simili ai polipeptidi, può introdurre mutazioni nel DNA virale per prevenire l’infezione. Tuttavia, l’HSV-1 può aggirare questo meccanismo con conseguenze potenzialmente letali.

Per comprendere meglio questa educazione immunitaria, un nuovo studio del professor Yasushi Kawaguchi della Divisione di Patogenesi Virale, Dipartimento di Microbiologia e Immunologia presso l'Istituto di Medicina, Università di Tokyo, Giappone, studia come l'HSV-1 disattiva le difese antivirali del cervello e come queste difese possono essere ripristinate. Lo studio è pubblicato sulla rivistaMicrobiologia naturaleil 3 giugno 2025 e fornisce una nuova promettente strategia terapeutica per il trattamento dell’encefalite da HSV-1 riattivando il sistema immunitario intrinseco dell’ospite.

I ricercatori hanno identificato un enzima virale chiamato uracile-DNA glicosilasi (Vung) che svolge un ruolo chiave nell’aiutare l’HSV-1 a eludere l’immunità mediata da APOBEC1. Una volta nelle cellule ospiti, Vung elimina le mutazioni dannose che Apobec1 inserisce nel genoma virale, consentendo all’HSV-1 di replicarsi liberamente nel cervello.

Ma il team ha anche scoperto un modo per disattivare questo meccanismo di difesa virale. Utilizzando un vettore virale appositamente progettato, i ricercatori sono riusciti a bloccare l’attività vung, ripristinando gli effetti protettivi di APOBEC1 e migliorando la sopravvivenza nei topi infetti. “Il nostro studio fornisce il primo in vivo“Spiega il prof. Kawaguchi.

Per capire come l'HSV-1 sopravvive nel cervello, il team ha studiato i meccanismi molecolari dell'evasione virale utilizzando Vung. Hanno scoperto che l'enzima diventa funzionale attraverso la fosforilazione di uno specifico amminoacido serina 302. Per testarlo, hanno costruito una forma mutata di HSV-1 con serina 302 alterata, che ha impedito al virus di attivare Vung. I topi infettati con questa versione mutante presentavano livelli più bassi di infezione cerebrale e una migliore sopravvivenza, confermando che la fosforilazione è essenziale per gli effetti immunosoppressori di Vung. Ancora più importante, la mancanza di un virus attivo consente ad APOBEC1 di svolgere il proprio lavoro: inserire mutazioni nel genoma virale per arrestarne la replicazione.

Ispirandosi a ciò, il team ha sviluppato un approccio di terapia genica utilizzando un virus adeno-associato (AAV) per fornire l'inibitore di Vung (UGI), una proteina che blocca Vung. Quando i topi ricevevano questo vettore AAV-UG prima di essere esposti all’HSV-1, avevano molte più probabilità di sopravvivere.

Quando i topi privi di APOBEC1 hanno ricevuto questo trattamento, l’effetto protettivo è scomparso, consolidando l’importanza dell’interazione APOBEC1-Vung nel processo patologico.

“I nostri risultati forniscono un potenziale nuovo approccio al trattamento dell’encefalite da virus herpes simplex, una malattia pericolosa per la vita con opzioni terapeutiche limitate“dice il Prof. Kawaguchi.”Prendendo di mira il meccanismo di resistenza immunitaria virale, questa ricerca potrebbe contribuire allo sviluppo di terapie antivirali che potenziano le difese naturali dell’organismo e migliorano i risultati dei pazienti nel prossimo futuro. “

Questo studio non solo dimostra le tattiche furtive che l’HSV-1 utilizza per persistere nel cervello, ma introduce anche un nuovo concetto terapeutico che prende di mira i segnali immunitari del virus piuttosto che il virus stesso. Ripristinando l’immunità antivirale naturale, strategie come AAV-UGI potrebbero ridurre la necessità di farmaci antivirali ad alte dosi, minimizzare gli effetti collaterali e aiutare a prevenire l’insorgenza di resistenza ai farmaci. L’approccio potrebbe anche avere applicazioni più ampie contro altri virus che si basano su tattiche immunitarie simili.

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