Tyrimas rodo, kaip HSV-1 išjungia smegenų antivirusinę apsaugą

Tyrimas rodo, kaip HSV-1 išjungia smegenų antivirusinę apsaugą

Infekcijos, kurias sukelia 1 tipo herpes simplex virusas (HSV-1), gali sukelti HSV-1 encefalitą A – retą, bet mirtiną ligą, kuri uždega smegenis. Nepaisant dešimtmečius trukusių tyrimų, šios ligos gydymo galimybės tebėra ribotos. HSV-1 išsivystė kartu su žmogaus šeimininkais ir sukūrė strategijas, skirtas išvengti imuninio atsako, ypač smegenyse. Pagrindinė gynybos linija, apolipoprotein B mRNR redagavimo fermentas (APOBEC), katalizinis polipeptido tipo baltymų šeima, gali įvesti mutacijas į viruso DNR, kad būtų išvengta infekcijos. Tačiau HSV-1 gali apeiti šį mechanizmą su potencialiai pavojingomis gyvybei pasekmėmis.

Siekiant geriau suprasti šį imuniteto ugdymą, naujasis Tokijo universiteto (Japonija) Medicinos instituto Mikrobiologijos ir imunologijos katedros Virusų patogenezės skyriaus profesoriaus Yasushi Kawaguchi tyrimas tiria, kaip HSV-1 deaktyvuoja smegenų antivirusinę apsaugą ir kaip šią apsaugą galima atkurti. Tyrimas publikuojamas žurnaleNatūrali mikrobiologija2025 m. birželio 3 d. ir pateikia daug žadančią naują gydymo strategiją HSV-1 encefalitui gydyti, iš naujo suaktyvinant vidinę šeimininko imuninę sistemą.

Tyrėjai nustatė virusinį fermentą, vadinamą uracilo-DNR glikozilaze (Vung), kuris vaidina pagrindinį vaidmenį padedant HSV-1 išvengti APOBEC1 sukelto imuniteto. Patekęs į šeimininko ląsteles, Vung pašalina kenksmingas mutacijas, kurias Apobec1 įterpia į viruso genomą, todėl HSV-1 gali laisvai daugintis smegenyse.

Tačiau komanda taip pat atrado būdą, kaip išjungti šį virusinės gynybos mechanizmą. Naudodami specialiai sukurtą virusinį vektorių, mokslininkai sugebėjo blokuoti vung aktyvumą, atkurti apsauginį APOBEC1 poveikį ir pagerinti užkrėstų pelių išgyvenimą. “Mūsų tyrimas pateikia pirmąjį in vivo„Aiškina prof. Kawaguchi.

Norėdami suprasti, kaip HSV-1 išgyvena smegenyse, komanda ištyrė molekulinius virusų vengimo mechanizmus, naudodama Vungą. Jie nustatė, kad fermentas tampa funkcionalus fosforilinant specifinę aminorūgštį seriną 302. Norėdami tai patikrinti, jie sukonstravo mutavusią HSV-1 formą su pakeistu serinu 302, kuris neleido virusui suaktyvinti Vung. Pelės, užkrėstos šia mutantine versija, turėjo mažesnį smegenų infekcijos lygį ir pagerėjo išgyvenamumas, o tai patvirtina, kad fosforilinimas yra būtinas Vung imunosupresiniam poveikiui. Dar svarbiau, kad aktyvaus viruso nebuvimas leidžia APOBEC1 atlikti savo darbą: įterpti mutacijas į viruso genomą, kad sustabdytų jo replikaciją.

To įkvėpta, komanda sukūrė genų terapijos metodą, naudodama adeno-associated virusą (AAV), kad pristatytų Vung inhibitorių (UGI), baltymą, kuris blokuoja Vung. Kai pelės gavo šį AAV-UG vektorių prieš HSV-1, jos buvo daug labiau linkusios išgyventi.

Kai pelėms, kurioms trūko APOBEC1, buvo skirtas šis gydymas, apsauginis poveikis išnyko, sustiprindamas APOBEC1-Vung sąveikos svarbą ligos procese.

“Mūsų rezultatai suteikia galimą naują požiūrį į herpes simplex viruso encefalito, gyvybei pavojingos ligos su ribotomis gydymo galimybėmis, gydymą.“ – sako prof. Kawaguchi.Nukreipdami dėmesį į viruso imuninio atsparumo mechanizmą, šis tyrimas galėtų prisidėti prie antivirusinių terapijų, kurios sustiprintų natūralią organizmo apsaugą ir pagerintų pacientų rezultatus artimiausioje ateityje, kūrimo. “

Šis tyrimas ne tik parodo slaptumo taktiką, kurią HSV-1 naudoja, kad išliktų smegenyse, bet ir pristatoma nauja terapinė koncepcija, skirta viruso imuniniams signalams, o ne pačiam virusui. Atkuriant natūralų antivirusinį imunitetą, tokios strategijos kaip AAV-UGI gali sumažinti didelių dozių antivirusinių vaistų poreikį, sumažinti šalutinį poveikį ir padėti išvengti atsparumo vaistams atsiradimo. Šis metodas taip pat gali turėti platesnį pritaikymą prieš kitus virusus, kurie remiasi panašia imuninio signalo taktika.

Šaltiniai: