Pētījums parāda, kā HSV-1 atspējo smadzeņu pretvīrusu aizsardzību

Pētījums parāda, kā HSV-1 atspējo smadzeņu pretvīrusu aizsardzību

Infekcijas, ko izraisa 1. tipa herpes simplex vīruss (HSV-1), var izraisīt HSV-1 encefalītu A, retu, bet letālu slimību, kas izraisa smadzeņu iekaisumu. Neskatoties uz gadu desmitiem ilgajiem pētījumiem, šīs slimības ārstēšanas iespējas joprojām ir ierobežotas. HSV-1 ir attīstījies līdzās cilvēka saimniekiem un izstrādājis stratēģijas, lai izvairītos no imūnreakcijām, īpaši smadzenēs. Galvenā aizsardzības līnija, apolipoproteīna B mRNS rediģēšanas enzīms (APOBEC), katalītiska polipeptīda veida proteīnu saime, var ieviest mutācijas vīrusa DNS, lai novērstu infekciju. Tomēr HSV-1 var apiet šo mehānismu ar potenciāli dzīvībai bīstamām sekām.

Lai labāk izprastu šo imūnmācību, Japānas Tokijas Universitātes Medicīnas institūta Mikrobioloģijas un imunoloģijas katedras Vīrusu patoģenēzes nodaļas profesora Jasuši Kavaguči (Yasushi Kawaguchi) veikts jauns pētījums pēta, kā HSV-1 deaktivizē smadzeņu pretvīrusu aizsardzību un kā šīs aizsargspējas var atjaunot. Pētījums ir publicēts žurnālāDabiskā mikrobioloģija2025. gada 3. jūnijā un nodrošina daudzsološu jaunu terapeitisko stratēģiju HSV-1 encefalīta ārstēšanai, atkārtoti aktivizējot saimniekorganisma iekšējo imūnsistēmu.

Pētnieki identificēja vīrusa enzīmu, ko sauc par uracil-DNS glikozilāzi (Vung), kam ir galvenā loma, palīdzot HSV-1 izvairīties no APOBEC1 mediētas imunitātes. Nokļūstot saimniekšūnās, Vung novērš kaitīgās mutācijas, kuras Apobec1 ievieto vīrusa genomā, ļaujot HSV-1 brīvi vairoties smadzenēs.

Bet komanda arī atklāja veidu, kā deaktivizēt šo vīrusu aizsardzības mehānismu. Izmantojot īpaši izstrādātu vīrusu vektoru, pētnieki varēja bloķēt vung aktivitāti, atjaunojot APOBEC1 aizsargājošo iedarbību un uzlabojot inficēto peļu izdzīvošanu. "Mūsu pētījums sniedz pirmo in vivo“Skaidro prof. Kavaguči.

Lai saprastu, kā HSV-1 izdzīvo smadzenēs, komanda pētīja vīrusu izvairīšanās molekulāros mehānismus, izmantojot Vung. Viņi atklāja, ka ferments kļūst funkcionāls, fosforilējoties pie noteiktas aminoskābes serīna 302. Lai to pārbaudītu, viņi izveidoja mutētu HSV-1 formu ar izmainītu serīnu 302, kas neļāva vīrusam aktivizēt Vung. Pelēm, kas inficētas ar šo mutantu versiju, bija zemāks smadzeņu infekcijas līmenis un uzlabota izdzīvošana, apstiprinot, ka fosforilācija ir būtiska Vung imūnsupresīvai iedarbībai. Vēl svarīgāk ir tas, ka aktīva vīrusa trūkums ļauj APOBEC1 veikt savu darbu: ievietot mutācijas vīrusa genomā, lai apturētu tā replikāciju.

Iedvesmojoties no tā, komanda izstrādāja gēnu terapijas pieeju, izmantojot ar adeno saistītu vīrusu (AAV), lai piegādātu Vung inhibitoru (UGI), proteīnu, kas bloķē Vung. Kad peles saņēma šo AAV-UG vektoru pirms HSV-1 iedarbības, tām bija daudz lielāka iespēja izdzīvot.

Kad peles, kurām trūka APOBEC1, saņēma šo ārstēšanu, aizsargājošais efekts pazuda, nostiprinot APOBEC1-Vung mijiedarbības nozīmi slimības procesā.

"Mūsu rezultāti sniedz potenciālu jaunu pieeju herpes simplex vīrusa encefalīta ārstēšanai, kas ir dzīvībai bīstama slimība ar ierobežotām terapeitiskajām iespējām"saka prof. Kavaguči."Pievēršoties vīrusu imūnrezistences mehānismam, šis pētījums varētu veicināt pretvīrusu terapiju izstrādi, kas uzlabo organisma dabisko aizsardzību un uzlabo pacientu rezultātus tuvākajā nākotnē. "

Šis pētījums ne tikai demonstrē slepenības taktiku, ko HSV-1 izmanto, lai saglabātu smadzenēs, bet arī ievieš jaunu terapeitisku koncepciju, kas vērsta uz vīrusu imūnsistēmas signāliem, nevis pašu vīrusu. Atjaunojot dabisko pretvīrusu imunitāti, tādas stratēģijas kā AAV-UGI varētu samazināt vajadzību pēc lielu devu pretvīrusu medikamentiem, samazināt blakusparādības un palīdzēt novērst zāļu rezistences rašanos. Šai pieejai var būt arī plašāks pielietojums pret citiem vīrusiem, kas balstās uz līdzīgu imūnsistēmas taktiku.

Avoti: