Studie viser hvordan HSV-1 deaktiverer hjernens antivirale forsvar

Studie viser hvordan HSV-1 deaktiverer hjernens antivirale forsvar

Infeksjoner forårsaket av herpes simplex virus type 1 (HSV-1) kan føre til HSV-1 encefalitt A, en sjelden, men dødelig sykdom som betenner hjernen. Til tross for flere tiår med forskning, er behandlingsalternativene for denne sykdommen fortsatt begrensede. HSV-1 har utviklet seg sammen med menneskelige verter og utviklet strategier for å unngå immunresponser, spesielt i hjernen. En sentral forsvarslinje, apolipoprotein B mRNA-redigeringsenzym (APOBEC), en katalytisk polypeptidlignende familie av proteiner, kan introdusere mutasjoner i viralt DNA for å forhindre infeksjon. Imidlertid kan HSV-1 omgå denne mekanismen med potensielt livstruende konsekvenser.

For bedre å forstå denne immunopplæringen, studerer en ny studie av professor Yasushi Kawaguchi fra avdelingen for viral patogenese, avdeling for mikrobiologi og immunologi ved Institutt for medisin, University of Tokyo, Japan, hvordan HSV-1 deaktiverer hjernens antivirale forsvar og hvordan disse forsvarene kan gjenopprettes. Studien er publisert i tidsskriftetNaturlig mikrobiologi3. juni 2025 og gir en lovende ny terapeutisk strategi for å behandle HSV-1-encefalitt ved å reaktivere vertens iboende immunsystem.

Forskerne identifiserte et viralt enzym kalt uracil-DNA-glykosylase (Vung) som spiller en nøkkelrolle i å hjelpe HSV-1 med å unngå APOBEC1-mediert immunitet. En gang i vertsceller eliminerer Vung skadelige mutasjoner som Apobec1 setter inn i det virale genomet, og lar HSV-1 replikere fritt i hjernen.

Men teamet oppdaget også en måte å deaktivere denne virale forsvarsmekanismen. Ved å bruke en spesialdesignet viral vektor, var forskerne i stand til å blokkere vung-aktivitet, gjenopprette de beskyttende effektene av APOBEC1 og forbedre overlevelsen hos infiserte mus. "Vår studie gir den første in-vivo“Forklarer prof. Kawaguchi.

For å forstå hvordan HSV-1 overlever i hjernen, studerte teamet de molekylære mekanismene for viral unnvikelse ved å bruke Vung. De fant at enzymet blir funksjonelt gjennom fosforylering ved en spesifikk aminosyre serin 302. For å teste dette konstruerte de en mutert form av HSV-1 med endret serin 302, som hindret viruset i å aktivere Vung. Mus infisert med denne mutante versjonen hadde lavere nivåer av hjerneinfeksjon og forbedret overlevelse, noe som bekrefter at fosforylering er avgjørende for Vungs immunsuppressive effekter. Enda viktigere er at mangelen på et aktivt virus lar APOBEC1 gjøre jobben sin: sette inn mutasjoner i det virale genomet for å stoppe replikasjonen.

Inspirert av dette utviklet teamet en genterapitilnærming ved å bruke et adeno-assosiert virus (AAV) for å levere Vung-hemmer (UGI), et protein som blokkerer Vung. Da musene mottok denne AAV-UG-vektoren før de ble eksponert for HSV-1, var det langt mer sannsynlig at de ville overleve.

Når mus som manglet APOBEC1 mottok denne behandlingen, forsvant den beskyttende effekten, og størknet viktigheten av APOBEC1-Vung-interaksjonen i sykdomsprosessen.

"Resultatene våre gir en potensiell ny tilnærming til behandling av herpes simplex virusencefalitt, en livstruende sykdom med begrensede terapeutiske muligheter"sier prof. Kawaguchi."Ved å målrette den virale immunresistensmekanismen, kan denne forskningen bidra til utviklingen av antivirale terapier som forbedrer kroppens naturlige forsvar og forbedrer pasientresultater i nær fremtid. "

Denne studien demonstrerer ikke bare stealth-taktikkene som HSV-1 bruker for å vedvare i hjernen, men introduserer også et nytt terapeutisk konsept rettet mot virusimmunsignaler i stedet for selve viruset. Ved å gjenopprette naturlig antiviral immunitet, kan strategier som AAV-UGI redusere behovet for høydose antivirale medisiner, minimere bivirkninger og bidra til å forhindre fremveksten av medikamentresistens. Tilnærmingen kan også ha bredere anvendelser mot andre virus som er avhengige av lignende immunforsvarstaktikker.

Kilder: