Badanie pokazuje, jak HSV-1 wyłącza obronę przeciwwirusową mózgu

Badanie pokazuje, jak HSV-1 wyłącza obronę przeciwwirusową mózgu

Zakażenia wywołane wirusem opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1) mogą prowadzić do zapalenia mózgu typu A HSV-1, rzadkiej, ale śmiertelnej choroby powodującej stan zapalny mózgu. Pomimo dziesięcioleci badań możliwości leczenia tej choroby pozostają ograniczone. Wirus HSV-1 ewoluował wraz z ludzkimi żywicielami i opracował strategie unikania odpowiedzi immunologicznych, szczególnie w mózgu. Kluczową linią obrony jest enzym edytujący mRNA apolipoproteiny B (APOBEC), katalityczna rodzina białek podobnych do polipeptydów, która może wprowadzać mutacje do wirusowego DNA, aby zapobiec infekcji. Jednakże HSV-1 może ominąć ten mechanizm, co może mieć konsekwencje potencjalnie zagrażające życiu.

Aby lepiej zrozumieć tę edukację immunologiczną, nowe badanie przeprowadzone przez profesora Yasushi Kawaguchi z Zakładu Patogenezy Wirusów na Wydziale Mikrobiologii i Immunologii Instytutu Medycyny Uniwersytetu Tokijskiego w Japonii bada, w jaki sposób HSV-1 dezaktywuje przeciwwirusową obronę mózgu i w jaki sposób można ją przywrócić. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmieNaturalna mikrobiologiaopublikowany 3 czerwca 2025 r. i zapewnia obiecującą nową strategię terapeutyczną w leczeniu zapalenia mózgu wywołanego wirusem HSV-1 poprzez reaktywację wewnętrznego układu odpornościowego gospodarza.

Naukowcy zidentyfikowali enzym wirusowy zwany glikozylazą uracyl-DNA (Vung), który odgrywa kluczową rolę w pomaganiu wirusowi HSV-1 w uniknięciu odporności zależnej od APOBEC1. Po dostaniu się do komórek gospodarza Vung eliminuje szkodliwe mutacje, które Apobec1 wstawia do genomu wirusa, umożliwiając HSV-1 swobodną replikację w mózgu.

Zespół odkrył jednak również sposób na dezaktywację tego wirusowego mechanizmu obronnego. Używając specjalnie zaprojektowanego wektora wirusowego, badaczom udało się zablokować aktywność vung, przywracając ochronne działanie APOBEC1 i poprawiając przeżycie zakażonych myszy. „Nasze badanie dostarcza pierwszego badania in vivo„Wyjaśnia profesor Kawaguchi.

Aby zrozumieć, w jaki sposób HSV-1 przeżywa w mózgu, zespół za pomocą Vung zbadał molekularne mechanizmy unikania wirusa. Odkryli, że enzym staje się funkcjonalny poprzez fosforylację określonego aminokwasu seryny 302. Aby to przetestować, skonstruowali zmutowaną formę HSV-1 ze zmienioną seryną 302, co uniemożliwiło wirusowi aktywację Vunga. Myszy zakażone tą zmutowaną wersją miały niższy poziom infekcji mózgu i lepszą przeżywalność, co potwierdza, że ​​fosforylacja jest niezbędna dla immunosupresyjnego działania Vunga. Co ważniejsze, brak aktywnego wirusa pozwala APOBEC1 wykonywać swoje zadanie: wprowadzać mutacje do genomu wirusa, aby zatrzymać jego replikację.

Zainspirowany tym zespół opracował terapię genową z wykorzystaniem wirusa związanego z adenowirusem (AAV) w celu dostarczenia inhibitora Vung (UGI), białka blokującego Vung. Kiedy myszy otrzymały ten wektor AAV-UG przed ekspozycją na HSV-1, miały znacznie większe szanse na przeżycie.

Kiedy myszy pozbawione APOBEC1 otrzymały to leczenie, efekt ochronny zniknął, co ugruntowało znaczenie interakcji APOBEC1-Vung w procesie chorobowym.

„Nasze wyniki dostarczają potencjalnie nowego podejścia do leczenia zapalenia mózgu wywołanego wirusem opryszczki pospolitej – choroby zagrażającej życiu o ograniczonych możliwościach terapeutycznych„mówi profesor Kawaguchi.”Dzięki ukierunkowaniu na mechanizm oporności wirusa wirusy badania te mogą przyczynić się do opracowania terapii przeciwwirusowych, które wzmocnią naturalne mechanizmy obronne organizmu i poprawią wyniki leczenia pacjentów w najbliższej przyszłości. „

Badanie to nie tylko demonstruje taktykę ukrywania się wirusa HSV-1, aby utrzymać się w mózgu, ale także wprowadza nową koncepcję terapeutyczną ukierunkowaną na sygnały odpornościowe wirusa, a nie na samego wirusa. Przywracając naturalną odporność przeciwwirusową, strategie takie jak AAV-UGI mogą zmniejszyć potrzebę stosowania leków przeciwwirusowych w dużych dawkach, zminimalizować skutki uboczne i pomóc w zapobieganiu pojawieniu się lekooporności. Podejście to może mieć również szersze zastosowania przeciwko innym wirusom, które opierają się na podobnych taktykach sygnałów immunologicznych.

Źródła: