Estudo mostra como o HSV-1 desativa as defesas antivirais do cérebro

Estudo mostra como o HSV-1 desativa as defesas antivirais do cérebro

As infecções causadas pelo vírus herpes simplex tipo 1 (HSV-1) podem levar à encefalite A por HSV-1, uma doença rara, mas fatal, que inflama o cérebro. Apesar de décadas de pesquisa, as opções de tratamento para esta doença permanecem limitadas. O HSV-1 evoluiu junto com os hospedeiros humanos e desenvolveu estratégias para escapar das respostas imunológicas, particularmente no cérebro. Uma linha chave de defesa, a enzima de edição de mRNA da apolipoproteína B (APOBEC), uma família de proteínas catalíticas semelhantes a polipeptídeos, pode introduzir mutações no DNA viral para prevenir a infecção. No entanto, o HSV-1 pode contornar este mecanismo com consequências potencialmente fatais.

Para compreender melhor esta educação imunológica, um novo estudo realizado pelo Professor Yasushi Kawaguchi da Divisão de Patogênese Viral do Departamento de Microbiologia e Imunologia do Instituto de Medicina da Universidade de Tóquio, Japão, estuda como o HSV-1 desativa as defesas antivirais do cérebro e como essas defesas podem ser restauradas. O estudo está publicado na revistaMicrobiologia naturalem 3 de junho de 2025 e fornece uma nova estratégia terapêutica promissora para tratar a encefalite por HSV-1, reativando o sistema imunológico intrínseco do hospedeiro.

Os pesquisadores identificaram uma enzima viral chamada uracil-DNA glicosilase (Vung) que desempenha um papel fundamental em ajudar o HSV-1 a escapar da imunidade mediada por APOBEC1. Uma vez nas células hospedeiras, o Vung elimina mutações prejudiciais que o Apobec1 insere no genoma viral, permitindo que o HSV-1 se replique livremente no cérebro.

Mas a equipe também descobriu uma forma de desativar esse mecanismo de defesa viral. Ao utilizar um vector viral especialmente concebido, os investigadores conseguiram bloquear a actividade do vung, restaurando os efeitos protectores do APOBEC1 e melhorando a sobrevivência em ratos infectados. “Nosso estudo fornece o primeiro in vivo“Explica o Prof. Kawaguchi.

Para entender como o HSV-1 sobrevive no cérebro, a equipe estudou os mecanismos moleculares da evasão viral usando Vung. Eles descobriram que a enzima se torna funcional através da fosforilação em um aminoácido específico serina 302. Para testar isso, eles construíram uma forma mutada de HSV-1 com serina 302 alterada, que impediu o vírus de ativar Vung. Os ratos infectados com esta versão mutante apresentaram níveis mais baixos de infecção cerebral e melhorou a sobrevivência, confirmando que a fosforilação é essencial para os efeitos imunossupressores do Vung. Mais importante ainda, a falta de um vírus activo permite que o APOBEC1 faça o seu trabalho: inserir mutações no genoma viral para parar a sua replicação.

Inspirada por isso, a equipe desenvolveu uma abordagem de terapia genética usando um vírus adeno-associado (AAV) para fornecer o inibidor de Vung (UGI), uma proteína que bloqueia o Vung. Quando os ratos receberam este vetor AAV-UG antes de serem expostos ao HSV-1, eles tiveram muito mais probabilidade de sobreviver.

Quando camundongos sem APOBEC1 receberam este tratamento, o efeito protetor desapareceu, solidificando a importância da interação APOBEC1-Vung no processo da doença.

“Nossos resultados fornecem uma nova abordagem potencial para o tratamento da encefalite por vírus herpes simplex, uma doença potencialmente fatal com opções terapêuticas limitadas“diz o Prof. Kawaguchi.”Ao visar o mecanismo de resistência imunitária viral, esta investigação poderá contribuir para o desenvolvimento de terapias antivirais que melhorem as defesas naturais do corpo e melhorem os resultados dos pacientes num futuro próximo. “

Este estudo não apenas demonstra as táticas furtivas que o HSV-1 usa para persistir no cérebro, mas também introduz um novo conceito terapêutico direcionado aos sinais imunológicos do vírus, em vez do próprio vírus. Ao restaurar a imunidade antiviral natural, estratégias como a AAV-UGI poderiam reduzir a necessidade de medicamentos antivirais em altas doses, minimizar os efeitos colaterais e ajudar a prevenir o surgimento de resistência aos medicamentos. A abordagem também pode ter aplicações mais amplas contra outros vírus que dependem de táticas imunológicas semelhantes.

Fontes: